APOE4 в гомозиготе — особая наследственная форма болезни Альцгеймера?

Для болезни Альцгеймера выделяют две формы — наследственную и спорадическую. Наследственная форма вызывается мутациями в генах APP, PSEN1 и PSEN2 и проявляется относительно рано (до 65 лет). Однако гораздо более распространена спорадическая форма болезни, для которой характерно позднее проявление симптомов. Главным фактором риска развития спорадической болезни Альцгеймера считается аллель аполипопротеина Е APOE4. У гомозигот по APOE4 риск развития деменции достигает 60% в 85 лет, что значительно выше по сравнению с гетерозиготами или людьми, которые не являются носителями такого аллеля. Теперь ученые из Испании и США предоставляют доказательства того, что наличие гомозиготного аллеля APOE4 стоит считать особой формой наследственной болезни Альцгеймера.

Ученые проанализировали посмертные образцы мозга 3 297 человек из базы центра National Alzheimer's Coordinating Center (NACC), чтобы рассмотреть особенности патогенеза у гомозигот по APOE4. Также исследователи получили клинические данные пяти крупных когорт, в которых суммарно насчитывается 10 039 пациентов, чтобы оценить изменения в биомаркерах у гомозигот по APOE4.

Чтобы форма болезни Альцгеймера считалась наследственной, нужна практически полная пенетрантность аллеля, возможность прогноза возраста, в котором начнут проявляться симптомы, и предсказуемая последовательность патологических и клинических изменений.

Пенетрантность аллеля APOE4 ученые доказали с использованием посмертных данных от NACC и анализов на биомаркеры от клинических когорт. Среди образцов NACC практически у всех гомозигот по APOE4 были высокие или промежуточные баллы по шкале Alzheimer's disease neurophatological change (ADNC), которая позволяет оценить невропатологическую нагрузку, в то время как такие же баллы получала лишь половина гомозигот по APOE3 — «нейтральному» аллелю. В клинических когортах у гомозигот по APOE4 уровни биомаркеров болезни Альцгеймера — бета-амилоида и тау-белка в спинномозговой жидкости (СМЖ) — повышались по сравнению с гомозиготами по APOE3 начиная с 55 лет. К 65 годам практически у всех гомозигот по APOE4 наблюдался аномальный уровень бета-амилоида в СМЖ, а у 75% из них отложения амилоида в мозге детектировались с помощью ПЭТ. К 80 годам пенетрантность достигала 88% у носителей APOE4 в гомозиготе.

Развитие болезни Альцгеймера у гомозигот по APOE4 также оказалось предсказуемым. Первые симптомы у них в среднем появлялись в возрасте 65,6 лет, умеренные когнитивные нарушения — в 71,8 лет, деменция — в 73,6 лет, а смерть наступала в 77,2 года, на 7–10 лет раньше, чем у гомозигот по APOE3. Исследователи также рассчитали 95%-ный предсказательный интервал возраста начала проявления симптомов. Для гомозигот по APOE4 он оказался таким же узким, как для носителей мутаций в APP, PSEN1, PSEN2 или синдрома Дауна — то есть таким же, как для других пациентов с наследственной формой болезни Альцгеймера. Для гомозигот по APOE3 такой интервал, напротив, оказался широким.

Исследователи также сравнили изменения биомаркеров с возрастом у гомозигот по APOE4 и по APOE3. Начиная с 40 лет у гомозигот по APOE4 уровень бета-амилоида был повышен в СМЖ, а содержание амилоида в мозге по снимкам ПЭТ начинало увеличиваться еще до 50 лет, то есть примерно за 15 лет до начала проявления симптомов. Уровни белка тау в СМЖ и в плазме крови также начинали повышаться около 50 лет, за 10–15 лет до начала проявления симптомов. Маркеры нейродегенерации — объем гиппокампа и содержание легкой цепи нейрофиламента в плазме крови — во всех группах были сравнимы, хотя у гомозигот по APOE4 атрофия гиппокампа была ярко выражена уже к 70 годам.

Далее ученые разработали модель, в которую интегрировали изменения биомаркеров при болезни Альцгеймера у гомозигот по APOE4, и сравнили ее с аналогичными моделями других наследственных форм — аутосомно-доминантной болезни Альцгеймера и болезни Альцгеймера при синдроме Дауна. Все три формы болезни оказались схожи по порядку изменений в биомаркерах, а главной разницей между гомозиготностью по APOE4 и аутосомно-доминантной формой болезни стала более выраженная атрофия гиппокампа в первом случае.

Кроме того, исследователи отметили, что практически у всех пациентов с болезнью Альцгеймера, которые были носителями хотя бы одного аллеля APOE4, детектировался амилоид в мозге с помощью ПЭТ, и его детекция не зависела от возраста. При этом у гомозигот по APOE3 с возрастом его детектировалось все меньше.

Ученые также отметили дозозависимый эффект APOE4: у гетерозигот, несущих аллели APOE3 и APOE4, профили биомаркеров и невропатологические показатели всегда занимали промежуточное положение между гомозиготами по APOE3 и APOE4.

Таким образом, исследователи доказали, что наличие аллеля APOE4 в гомозиготе может быть характерно для особой наследственной формы болезни Альцгеймера. Гомозиготы по APOE4 составляют около 15% всех случаев болезни Альцгеймера и около 2% всей популяции, что сделает эту форму заболевания одной из самых распространенных генных болезней в мире. Следовательно, если медицинское сообщество выделит новую форму болезни Альцгеймера, это окажет сильное влияние на текущие стратегии ее диагностики и лечения. В частности, авторы статьи подчеркивают необходимость изучения того, как именно APOE4 запускает патогенез болезни Альцгеймера, а также разработки лекарств, направленных конкретно на этот гаплотип.

Генетический риск СДВГ ассоциирован с развитием болезни Альцгеймера