Высококалорийная диета восстанавливает вес не во всех случаях истощения при раке

До четверти смертей от рака связаны с кахексией — синдромом крайнего истощения, который сопровождается непроизвольной потерей веса, атрофией мышц и снижением аппетита. Кахексия может затруднять дальнейшую терапию рака, а одобренных методов борьбы с этим синдромом при раке пока нет. Авторы статьи в Science описали механизм, который связывает иннервацию рака легких, генетику опухолей и кахексию.

Ученые провели опыты на мышах с аденокарциномой легких — подтипе рака, который часто сопровождается кахексией. Они получили модели опухолей, индуцированных мутацией Kras, с инактивацией одного из генов — Lkb1 (KL), Cdkn2a/2b (KCC) или P53 (KP). Это три наиболее распространенных генетических подтипа аденокарциномы легких с мутацией Kras.

У мышей с мутацией в гене Lkb1 развивались типичные признаки недомогания — сокращение потребления пищи и воды, а также сниженная активность, — которых не было у мышей с двумя другими мутациями в опухолях.

После перехода на диету с высоким содержанием жиров мыши, опухоли которых несли мутации Cdkn2a/2b или P53, набрали вес. Однако при мутации Lkb1 у животных, напротив, наблюдалось выраженное снижение массы тела. Аналогичные результаты были получены и на кетогенной диете — она приводила к снижению уровня глюкозы и увеличению уровня кетонов в крови, а также сокращала выживаемость мышей с мутацией Lkb1 в опухолях. Однако на опухолевую нагрузку питание не влияло. Ученые предположили, что ключевой фактор в данном случае связан с тем, что при переходе на кетогенную или высокожировую диету снижалось количество потребляемой пищи.

Авторы проанализировали активность нейронов самого заднего мозга (area postrema) мышей и показали, что у животных с мутацией Lkb1 переход на высокожировую диету повышал уровень маркера ранней активации cFos в этой области, а также в ядре одиночного тракта. Уже известно, что анорексигенные факторы могут активировать эти области и влиять на пищевое поведение — и это согласуется со сниженным аппетитом у мышей.

Также ученые оценили состояние мышц и жировых запасов — их расщепление относится к ключевым драйверам кахексии. К моменту, когда на высокожировой диете у мышей с мутацией Lkb1 в опухолях начинал снижаться вес, у них уменьшалась масса белой жировой ткани и сокращались размеры адипоцитов. Признаков «побурения» жира и активации термогенеза не наблюдалось. Таким образом, делеция Lkb1 при богатой жирами диете снижает потребление пищи и ускоряет кахексию при аденокарциноме легких.

Кахексия ассоциирована, в частности, с выработкой медиаторов воспаления. Ученые проанализировали их вклад в развитие кахексии у мышей с делецией Lkb1 и показали, что ключевую роль играет локальная продукция простагландина E2 (PGE2), но не циркулирующие в крови факторы, такие как интерлейкин-6. Сами простагландины в крови не обнаруживались.

Авторы измерили экспрессию микросомальной простагландин-Е-синтазы (Ptges) — фермента, ответственного за продукцию PGE2 и PGE3, — и обнаружили, что она повышается в опухолевых клетках при делеции Lkb1. Уровни Ptges дополнительно возрастали при переходе на высокожировую диету. При этом ингибирование выработки PGE2 опухолью смягчало проявления синдрома — у мышей, которые получали нестероидные противовоспалительные препараты, улучшался аппетит по сравнению с нелеченными контрольными животными. Схожий эффект давало диетическое вмешательство — увеличение доли омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в пище. 

Наконец, ученые подтвердили, что обнаруженный механизм ограничивается локальной сигнализацией. Легкие плотно иннервированы сенсорными нейронами блуждающего нерва. Ученые предположили, что эта иннервация может влиять на прогрессию кахексии. Они ингибировали активность сенсорных нейронов методами хемогенетики и показали, что это также препятствовало развитию PGE2-зависимой кахексии. 

Работа демонстрирует, что ключевую роль в кахексии при раке играет локальная сигнализация между опухолью легких и сенсорными нейронами, а не циркулирующие факторы. Ученые рассчитывают, что обнаруженный механизм станет новой терапевтической мишенью для борьбы с кахексией у онкопациентов.

Раскрыт механизм развития кахексии у больных раком поджелудочной железы