Иммунотерапию опухолей усилили, ингибируя белок MDM2

Блокировка белка MDM2, способствующего росту злокачественной опухоли, увеличивает эффективность противораковой иммунотерапии. Об этом сообщается в статье, опубликованной в Cell Death Discovery.

Изображение:

Культура раковых клеток без обработки AMG-232 (сверху) и с обработкой. Слева — до культивирования совместно с цитотоксическими Т-клетками, справа — после.

Credit: Ilyas Sahin et al. По Creative Commons Attribution 4.0 International License ( CC BY 4.0)

"Иммунотерапия рака была одним из самых значимых успехов биомедицинской науки и медицины за последние два десятилетия, — говорит докторе Вафик Эл-Дейри, профессор патологии и лабораторной медицины и декан онкологии в Брауновском университете, США, ведущий автор опубликованной работы, — но у нее есть свои ограничения".

Хотя у некоторых пациентов иммунотерапия показывает прекрасные результаты, у некоторых пациентов она не срабатывает или оказывается недостаточно эффективной.

Белок р53, который еще называют "стражем генома", — это один из самых хорошо изученных онкосупрессоров. Белок MDM2 — это регулятор деградации р53, убиквитинлигаза, осуществляющая убиквитинирование р53, что, в свою очередь, приводит к его разрушению в протеасоме. Соответственно, в опухолях с повышенным уровнем MDM2 (за счет амплификации гена MDM2, или за счет возрастания его экспрессии) ожидается снижение уровня р53. Злокачественные опухоли с амплификацией MDM2 отличаются ускоренным ростом, так называемой гиперпрогрессией. Кроме того, амплификация MDM2 связана с низкой эффективностью иммунотерапии.

Ученые из США предположили, что ингибирование MDM2 может повлиять на эффективность противоопухолевого Т-клеточного иммунного ответа.

Чтобы проверить эту гипотезу, они выращивали в совместной клеточной культуре Т-клетки и клетки карциномы яичников, в которых был белок р53 без мутаций, нарушающих его функции, а также белок MDM2, причем уровень MDM2 был разным в различных клеточных линиях — высоким (клеточные линии OVTOKO и OVMANA), либо низким (клеточная линия TOV-21G). Затем, уровень MDM2 снижали путём РНК-интерференции, либо ингибировали малой молекулой AMG-232, и это приводило к увеличению эффективности Т-клеточного иммунного ответа на клетки опухоли. Кроме того, ингибирование MDM2 приводило к активации сигнальных путей регулируемых р53, причем клетки с высоким уровнем MDM2 были более устойчивы к действию ингибитора. Опухолевые клетки с высоким уровнем MDM2 были более устойчивы к иммунной атаке Т-клеток, а ингибирование MDM2 снижало уровень провоспалительного интерлейкина IL-6.

Наконец, в сочетании с терапией анти-PD-1 антителами (пембролизумаб), AMG-232 усиливал поражение опухолевых клеток Т-клетками (такой эффект был статистически достоверен в одной из клеточных линий, OVMANA), причем для самих Т-клеток AMG-232 не был токсичен.

"Мы считаем, что это будет хорошим терапевтическим подходом к лечению пациентов, у которых предполагается гиперпрогрессия опухоли. Но я бы сказал, что наши данные указывают на то, что сочетание иммунотерапии с ингибированием MDM2 работает хорошо, даже если MDM2 не оверэкспрессирован и не амплифицирован", — говорит доктор Эл-Дэйри, — Это позволит воспользоваться уязвимостью опухоли, чтобы иммунотерапия сработала лучше".

Источник

Ilyas Sahin et al. // AMG-232 sensitizes high MDM2-expressing tumorcells to T-cell-mediated killing // Cell Death Discovery 6, 57 (2020). DOI: 10.1038/s41420-020-0292-1

Цитатa по пресс-релизу

Добавить в избранное

Вам будет интересно