Ингибиторы IDO-1 могут предотвратить тромбообразование при хронической болезни почек

Тромботические осложнения у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), перенесших операцию на сосудах, опосредованы ферментом индоламин-2,3-диоксигеназой 1, превращающим триптофан в уремический токсин кинуренин. Ингибирование этого фермента у мышей с ХБП снижало уровень кинуренина в крови.

Модель молекулы триптофана.

Credit:  foxterrier2005 | 123rf.com

Для пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) повышен риск атеротромботических сердечно-сосудистых осложнений после сосудистых вмешательств (например, ангиопластики или стентирования). Одобренные антитромботические препараты неэффективны для пациентов с ХБП, так как не могут повлиять на специфические для этого заболевания пути тромбообразования.

Группа ученых из США ранее обнаружила в крови пациентов с ХБП уремические токсины — индоксилсульфат (IS) и кинуренин (Kyn). В экспериментах на мышах было показано, что эти соединения связаны с атеротромбозом. Их протромботическое действие опосредовано тканевым фактором (tissue factor, TF). В новом исследовании эта же группа показала, что тромбообразование при ХБП регулируется ферментом индоламин-2,3-диоксигеназой 1 (IDO-1), который превращает аминокислоту триптофан в кинуренин.

Эксперименты проводились на мышах и человеческих клетках. У мышей с индуцированной ХБП, нокаутных по IDO-1, уровень кинуренина был снижен по сравнению с таковым у мышей IDO-1+/+ с ХБП. Кроме того, наблюдалось снижение экспрессии TF в эндотелии артерий. Такой же эффект наблюдался у мышей IDO-1+/+, получавших ингибитор IDO-1 — 1-метилтриптофан. Ингибиторы IDO-1 также тормозили экспрессию TF в первичных гладкомышечных клетках аорты человек. Наиболее выраженное действие ингибиторов регистрировалось при культивировании клеток в присутствии уремической сыворотки.

При исследовании образцов артерий от мышей с ХБП авторы работы выявили гиперэкспрессию белка IDO-1. Это связано с высоким уровнем индоксилсульфата, который ингибирует полиубиквитинирование и протеасомную деградацию IDO-1.

На следующем этапе ученые проанализировали образцы пациентов с ХБП, перенесших операцию на сосудах, — участников клинических испытаний DAC-Fistula и TIMI-II. Когорта DAC-Fistula состояла из 470 пациентов, у 60 из которых тромбоз развился в течение шести недель после операции. В когорте TIMI-II тромботические осложнения развились у 35 из 377 пациентов. В обеих когортах у пациентов с тромбозом и без уровни триптофана в крови были примерно одинаковыми. При этом уровни кинуренина были значительно выше при тромботических осложнениях. Активность IDO-1 в крови пациентов с тромбозом была выше в 2–3,5 раза.

Ингибиторы IDO-1 в настоящее время проходят клинические испытания против других заболеваний. Результаты нового исследования позволяют рассматривать как средства для предотвращения тромботических осложнений у пациентов с ХБП.

Источник

Walker J.A., et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase-1, a Novel Therapeutic Target for Post-Vascular Injury Thrombosis in CKD. // J Am Soc Nephrol. 2021 Nov;32(11):2834-2850; DOI: 10.1681/ASN.2020091310

Добавить в избранное

Вам будет интересно