Интермедиат цикла Кребса подавляет программируемую гибель клеток

Ученые показали, что интермедиат цикла Кребса фумарат, накапливающийся в активированных макрофагах, ковалентно присоединяется к белку гасдермину D и таким образом блокирует пироптоз. Это объясняет механизм действия диметилфумарата — производного фумарата, одобренного FDA для терапии рассеянного склероза.

Credit:
molekuul | 123rf.com
При развитии воспалительного ответа активированные макрофаги претерпевают метаболические изменения и полностью переходят от окислительного фосфорилирования к аэробному гликолизу. Вследствие этого в макрофагах накапливаются неиспользованные интермедиаты цикла Кребса. В новом исследовании американских и китайских ученых, опубликованном в Science, сообщается, что один из интермедиатов, фумарат, подавляет гибель макрофагов по пути пироптоза за счет ковалентного взаимодействия с белком гасдермином D. Гасдермин D служит одним из ключевых факторов запуска пироптоза: отщепление его N-концевого фрагмента каспазами приводит к тому, что гасдермин D олигомеризуется и формирует поры в клеточной мембране.

Исследователи работали с макрофагами, которые были предварительно активированы липополисахаридом. К макрофагам добавляли различные метаболиты цикла Кребса, чтобы оценить их ингибирующее влияние на пироптоз. Диметилфумарат, производное фумарата, оказался эффективным ингибитором пироптоза: он подавлял пироптоз даже в том случае, если макрофаги обрабатывались нигерицином — индуктором инфламмасом и клеточной гибели. Оказалось, что добавление диметилфумарата препятствует олигомеризации гасдермина D и формированию пор в мембране клеток. Влияние фумарата на гасдермин D связано со способностью первого необратимо ковалентно связываться с остатками цистеина в белке, то есть переводить его в сукцинилированную форму. В такой форме гасдермин D не способен взаимодействовать с каспазами и, следовательно, олигомеризоваться.

Хотя гасдермин D играет важнейшую роль в запуске пироптоза, программируемая клеточная гибель может происходить и в его отсутствие, хотя и более медленно. Эксперименты с макрофагами, лишенными функционального гасдермина D, показали, что и в этом случае диметилфумарат предотвращает гибель клеток за счет влияния на другие факторы программируемой клеточной гибели. В частности, диметилфумарат блокирует процессинг гасдермина E — белка, который запускает апоптоз в клетках, лишенных гасдермина D.

Гасдермин D вовлечен в развитие многих болезней, связанных с хроническим воспалением. Диметилфумарат уже одобрен FDA для лечения рассеянного склероза. Выяснив механизм действия диметилфумарата, авторы работы детально изучили влияние препарата на нервную ткань. У модельных мышей диметилфумарат блокировал развитие экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, замедлял демиелинизацию и снижал интенсивность инфильтрации миелоидных клеток в нервную ткань. Исследователи также продемонстрировали, что применение диметилфумарата позволяет смягчить симптомы семейной средиземноморской лихорадки — наследственного заболевания, связанного с хроническим воспалением.

Источник

Fiachra Humphries, et al. // Succination inactivates gasdermin D and blocks pyroptosis. // Science, 2020, eabb9818; DOI: 10.1126/science.abb9818

Добавить в избранное

Вам будет интересно