Космические путешествия ухудшают здоровье почек

Космические путешествия отрицательно сказываются на здоровье людей, вызывая потерю костной ткани, ухудшение зрения, сердечно-сосудистые осложнения и так далее. Они также могут оказывать влияние на почки. Так, у астронавтов часто образуются почечные камни: через год после возвращения из космоса риск появления камней у астронавтов в 2–7 раз выше, чем до отправления в космос. Вероятно, причина этого — в стрессах, которым подвергается тело астронавта. Лучше изучена микрогравитация, но на людей и животных воздействует еще и галактическое космическое излучение. Так как почки чувствительны к радиации, на Земле они считаются дозолимитирующим органом при радиотерапии. Космическое излучение потенциально может привести к разрушению почек. Чтобы оценить, как космические путешествия влияют на почки, международная группа ученых использовала пан-омиксный подход.

Исследователи проанализировали биомолекулярные (эпигеномные, транскриптомные, протеомные, эпипротеомные, метаболомные и метагеномные), клинические и морфометрические параметры образцов мышей и людей, побывавших на низкой околоземной орбите. Также исследователи анализировали данные, полученные при симуляции воздействия микрогравитации и галактического космического излучения на крыс и мышей.

Чтобы понять, какие изменения в почках приводят к повышению риска образования в них камней, исследователи проанализировали клинические данные 66 астронавтов, которые находились на Международной космической станции до 180 дней. Во время полета у астронавтов увеличилось выделение кальция, оксалата, фосфата и мочевой кислоты с мочой, при этом параметры вернулись в норму после возвращения на Землю. Также во время полета снизился общий объем мочи, но повысилась ее осмоляльность. Эти параметры указывают на повышенный риск образования камней в почках, но не объясняют его.

Желая выяснить, какие функциональные нарушения на клеточном и молекулярном уровне предшествуют изменению клинических показателей, ученые проанализировали эпипротеомные данные мышей, которых отправляли в космос. Они отметили увеличение общей фосфатазной активности на фоне снижения киназной. В частности, сильному дефосфорилированию подверглись два белка: тиазид-чувствительный котранспортер Na-Cl (NCC, кодируется геном SLC12A3) и фуросемид-чувствительный котранспортер Na-K-Cl (NKCC2, кодируется геном SLC12A1). Действие последнего регулируется кальций-чувствительный рецептором, а нарушение его работы приводит к повышению уровня кальция в моче, что и ассоциировано с камнями в почках. Изменения в активности NCC, в свою очередь, связаны с нарушением минеральной плотности костей и дисбалансом кальция. Это позволило ученым предположить, что именно нарушение фосфорилирования почечных транспортеров может быть первичным фактором риска образования камней в почках.

Высокий уровень оксалата в моче может быть вызван либо повышенной его выработкой в печени, либо повышенным его поглощением в кишечнике. Последнее связано либо с особенностями диеты, либо с изменением состава микробиома. Так как данных о питании астронавтов не было, ученые проанализировали их кишечный микробиом. Метагеномный анализ указал на то, что в кишечном микробиоме астронавтов повышалось содержание бактерий рода Oxalobacter, ответственных за метаболизм оксалата. В то же время на фоне космических путешествий повышалась доля бактерии рода Bacteroides, что часто бывает у людей с риском развития камней в почках, в то время как доля бифидобактерий, способных метаболизировать оксалат, снижалась. Ученые не смогли сделать выводов о первичности или вторичности микробиомных изменений в патологии почек.

Метаболомные данные, полученные при анализе плазмы крови людей и грызунов, также указали на повышенный биосинтез аргинина и аминоацил-тРНК. Метаболизм аргинина связан с образованием камней в почках и с их ремоделированием, а повышенная активность аминоацил-тРНК-синтетаз ассоциирована с воспалительными процессами и ангиогенезом.

Эпигеномные, транскриптомные, протеомные и фосфопротеомные данные показали, что при космических полетах в почках происходит ремоделирование нефронов. На это указывает изменения в адгезии клеток, в организации актиновых филаментов и так далее. В частности, протеомный анализ образцов мочи космонавтов из миссии Роскосмоса выявил, что уже через неделю нахождения в космосе у них повышался уровень белков, связанных с внеклеточным матриксом и липидным обменом. К числу этих белков относятся фибронектин, катепсин B, аполипопротеин H. При этом снижалась экспрессия нидогена 1 и подокаликсина, которые являются важными компонентами нефрона. На макроскопическом уровне ученые отметили значительное увеличение массы почек у животных, подвергнутых микрогравитации и космическому излучению.

По имеющимся данным реальных космических полетов ученым было трудно оценить влияние космического излучения на почки, так как большинство полетов проходит в области низкой орбиты Земли, защищенной ее магнитосферой. В то же время далекие космические полеты, например, на Марс, будут связаны с более высокой нагрузкой космического излучения. Исследователи смоделировали воздействие галактического космического излучения в симуляторе NASA. Мыши подвергались дозам излучения, эквивалентным 1,5 или 2,5 годам космических путешествий (0,5 и 0,75 Гр соответственно). На фоне воздействия излучения в тканях почек повышался уровень микроРНК miR-125b, что указывает на повреждение сосудов, а также, потенциально, на апоптоз, воспалительные или онкогенные процессы. В клетках почечных канальцев также снижалась активность SGK1 — регулятора нескольких мембранных транспортеров. На поражение почек указывало повышение экспрессии генов ANGPT2 (связан с ангиогенезом) и KRT18 (ассоциирован с циррозом), а также понижение экспрессии гена ALAS1 (кодирует синтазу аминолевулиновой кислоты, важной для синтеза гема).

Несмотря на молекулярные изменения, указывающие на фиброз, ученые не смогли найти его при гистологическом анализе. Они также не отметили значимых патологических изменений, связанных с излучением, но связали это с условиями моделирования. Так, для полноценной оценки воздействия излучения нужно подвергать животных его воздействию в течение 1–2 лет. Это связано с тем, что почки довольно поздно реагируют на повреждения, но при появлении признаков патологии она уже может быть запущенной. Тем не менее, исследователи все же отметили, что у трети самок мышей в тканях почек отмечались тромбы в микрососудах. Также в моче животных был повышен уровень белков, глюкозы и магния, что указывает на повреждение почечных клубочков и канальцев. Такие изменения показались исследователям тревожными: в реальных условиях после длительных космических путешествий за пределы магнитосферы Земли астронавтам может требоваться срочный диализ почек.

Состав микробиома мышей связан с минеральной плотностью костной ткани в условиях микрогравитации