Макрофаги опухолевого микроокружения перенаправляют железо к опухоли, способствуя развитию костных метастазов и анемии

Костный мозг является основным местом образования клеток крови — эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Кроме того, он считается благоприятной средой для роста метастатических опухолевых клеток, как, например, при раке молочной железы. У пациентов с метастазами в костях часто наблюдается анемический синдром, который может быть вызван вытеснением гемопоэтических стволовых клеток, однако механизм нарушением эритропоэза при метастазировании в костный мозг остаётся недостаточно изученным.

Авторы статьи, опубликованной в Cell, подтвердили, что в костном мозге с метастазами снижается содержание ретикулоцитов и зрелых эритроцитов, и при этом установили измененное соотношение эритроцитарных предшественников и увеличение экспрессии трансферринового рецептора 1 (CD71 или TfR1, мембранный белок необходимый для транспорта железа внутрь клеток) на эритроидных клетках —признак дефицита доступного железа.

Кроме того, исследователи выделили субпопуляцию CD11b⁺ F4/80⁺ макрофагов (VCAM1⁺CD163⁺CCR3⁺) у края костных метастазов рака молочной железы, которая может быть ответственна за развитие анемического синдрома. Такие макрофаги поддерживают гомеостаз железа и способствуют образованию эритроцитов в эритробластических островках костного мозга (ЭО), основных структурных единицах эритропоэза. В макрофагах ЭО была повышена экспрессия генов утилизации и транспортировки железа и гема, а также генов, кодирующих адгезионные молекулы (включая VCAM1, CD163) и ключевые факторы их развития (включая PPARG, MAF, SPIC). В норме такие клетки составляют около 1% живых клеток костного мозга, но при метастазах они накапливались на границе между опухолью и стромой.

Авторы установили, что экспортер железа FPN экспрессируется в высоком количестве макрофагами границы опухоль-строма, в то время как в опухолевых клетках наблюдалась высокая экспрессия рецептора CD71. При совместном культивировании опухолевых клеток с богатыми железом макрофагами макрофаги усиливали рост злокачественной опухоли. Этот эффект ослаблялся хелатором железа (дефероксамин) и ингибитором FPN (вамифепорт) и усиливался трансферрином. Также у макрофагов снижался запас ферритина, насыщенного железом, а у опухолевых клеток возрастал уровень железа, что служит прямым свидетельством его передачи.

Предыдущие исследования показали, что фактор транскрипции Spic необходим для развития макрофагов ОЭ в костном мозге, поэтому авторы уточнили, к какой популяции относятся клетки Spic-EGFP⁺ in vivo. Оказалось, что такая субпопуляция макрофагов относится к VCAM1⁺CD163⁺CCR3⁺. Деплеция этих макрофагов у мышей до введения опухоли замедляла рост костных метастазов и предотвращала падение уровня гемоглобина. Помимо этого, авторы продемонстрировали, что именно SPIC-EGFP⁺ макрофаги усиливают рост опухоли сильнее, чем SPIC-отрицательные.

Метастазирующие клетки, в отличие от клеток первичных опухолей, имели повышенную активацию пути биосинтеза гема. Также в опухолевых клетках костного мозга резко возрастала экспрессия глобиновых генов и белка β-глобина (HBB), причем именно HBB⁺ опухолевые клетки и контактировали с макрофагами (в том числе были обнаружены HBB⁺ CD71⁺ клетки). В HBB⁺ опухолевых клеток гипоксия индуцировала фактор транскрипции Gata1 и повышала экспрессию Hbb/Hba.

Наконец, авторы обнаружили, что нокдаун Gata1 снижает выживаемость клеток при гипоксии. Совместное культивирование опухолевых клеток с богатыми железом макрофагами в условиях гипоксии усиливало экспрессию HBB и защищала опухолевые клетки от гибели. Данный результат указывает на влияние макрофагов на метастатическую нишу в костном мозге, которое стимулирует мимикрию опухолевых клеток под эритробласты, помогающую адаптироваться к гипоксии.

Авторы провели анализ данных из когорты EMC-MSK (Erasmus Medical Centre/Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), которая содержит 615 образцов от пациентов с раком молочной железы. Было установлено, что повышенная экспрессия HBB в первичном раке молочной железы ассоциирована с повышенным риском костных метастазов (но не легочных, печеночных или мозговых).

Таким образом, макрофаги костного мозга перенаправляют железо к метастатическим клеткам рака молочной железы, что тормозит эритропоэз и способствует развитию анемии, а также вызывает адаптацию метастатических клеток к гипоксии за счет мимикрии под эритробласты. Терапевтические вмешательства, препятствующие рекрутированию макрофагов ОЭ в опухолевую нишу и (или) нарушающие поток железа — перспективное направление для разработки новой противоопухолевой лекарственной терапии рака молочной железы с костными метастазами.

Найден молекулярный механизм, который способствует метастазированию в мозг при раке молочной железы