Метформин регулирует воспаление в печени, снижая активность STAT3

Группа ученых из США выяснила, что действие метформина опосредовано AMPK-зависимым фосфорилированием белков RAPTOR и TSC2, ингибирующим mTORC1. Они также показали, что белок STAT3, вовлеченный в воспалительный ответ, регулируется mTORC1, а значит, противовоспалительное действие метформина может быть связано с его воздействием на ось AMPK/mTORC1/STAT3.

Фрагмент молекулы AMPK.

Credit: molekuul | 123rf.com

Метформин — самый часто назначаемый препарат при сахарном диабете 2 типа, однако механизм его действия изучен не до конца. Метформин снижает уровень глюкозы в крови, регулируя ее усвоение клетками и замедляя всасывание сахара в кишечнике. Кроме того, он способствует снижению веса и уменьшает воспаление. В работе, опубликованной на прошлой неделе в Genes & Development, ученые из США рассмотрели молекулярные механизмы влияния метформина на воспалительные процессы в печени.

Известно, что метформин уменьшает накопление АТФ в клетке. Снижение уровня энергии активирует киназу AMPK — белок, контролирующий энергетический баланс клетки. В частности, AMPK ингибирует комплекс mTORC1. Комплекс mTORC1 — это основной фактор анаболизма, который неадекватно активируется при ожирении и вовлечен в развитие диабета. Снижение чувствительности к инсулину, характерное для сахарного диабета 2 типа, приводит к устойчивой активности mTORC1 в условиях, которые обычно ингибируют mTORC1, например, при голодании.

Авторы новой работы изучали взаимодействие метформина с осью AMPK-mTORC1 на культурах первичных гепатоцитов и мышах. Сначала они проанализировали изменения экспрессии генов в гепатоцитах в присутствии метформина. Они обнаружили, что метформин влияет на активность генов, которые вовлечены в сигнальные пути, ранее охарактеризованные как чувствительные к mTORC1.

Ученые предположили, что регуляция mTORC1 при приеме метформина происходит через AMPK-зависимое фосфорилирование одной из субъединиц комплекса — каркасного белка RAPTOR. С помощью CRISPR-системы они создали модельных мышей RaptorAA с модифицированным RAPTOR, устойчивым к AMPK-фосфорилированию (сайты фосфорилирования Ser722 и Ser792 были заменены на аланин, что не повлияло на экспрессию белка). Чтобы имитировать метаболический синдром и инсулинорезистентность, при которых обычно назначают метформин, мышей держали на высокожировой диете.

При голодании в норме система mTORC1 должна подавляться, однако у мышей RaptorAA в этих условиях активность mTORC1 сохранялась. После ночи голодания мышей кормили, чтобы восстановить нормальную работу mTORC1, а затем вводили метформин и через два часа исследовали активность mTORC1 в печени. В качестве контроля использовали мышей дикого типа. Выяснилось, что у контрольных мышей активность mTORC1 подавлялась метформином, тогда как у RaptorAA снижение активности mTORC1 в ответ на метформин было гораздо менее выражено. Это говорит о том, что AMPK-зависимое фосфорилирование RAPTOR необходимо, по крайней мере частично, для ингибирования активности mTORC1 метформином.

Ингибирование mTORC1 также происходит при AMPK-зависимом фосфорилировании белка TSC2. Ученые создали мышей RaptorAA с нокаутом Tsc2 в печени и в эксперименте, аналогичном предыдущему, показали, что для полного ингибирования mTORC1 метформином необходимо фосфорилирование двух белков: RAPTOR и TSC2.

STAT3 — это транскрипционный фактор, вовлеченный в воспалительный ответ. Основываясь на литературных данных, авторы предположили, экспрессия STAT3 модулируется mTORC1 и что снижение воспаления в печени под воздействием метформина связано со снижением активности STAT3, которое, в свою очередь, происходит при AMPK-зависимом ингибировании mTORC1. Эта гипотеза была подтверждена при анализе экспрессии STAT3-зависимых генов в ответ на метформин в гепатоцитах с выключенным AMPK или RaptorAA с нокаутом Tsc2, а также при секвенировании РНК печени модельных мышей.

Хроническое воспаление часто развивается при ожирении и сахарном диабете 2 типа. В работе показано, что противовоспалительное действие метформина может быть связано с его воздействием на ось AMPK/mTORC1/STAT3. Авторы считают, что это открытие дает возможности для разработки новых подходов к терапии метаболических и других заболеваний, ассоциированных с воспалением.

Источник

Van Nostrand, et al. // AMPK regulation of Raptor and TSC2 mediate metformin effects on transcriptional control of anabolism and inflammation. // Published in Advance September 10, 2020; DOI: 10.1101/gad.339895.120

Добавить в избранное

Вам будет интересно