Молекулярная терапия миотонической мышечной дистрофии не дает эффекта без физических упражнений

Ученые из Медицинской школы Гарвардского университета и Общеклинической больницы Массачусетса исследовали, как влияет таргетная молекулярная терапия на симптомы миотонической мышечной дистрофии первого типа (МД1). Это наиболее частая разновидность мышечных дистрофий у взрослых людей. Ее симптомы разнообразны: от поражений сердца до снижения умственных способностей. Но основной признак — хроническая усталость, которая значительно снижает качество жизни пациента. Она проявляется как неспособность длительно поддерживать физическую или умственную активности, уменьшение силы мышечных сокращений после нескольких повторов, более продолжительный отдых после нагрузки.

МД1 вызывается мутациями, которые увеличивают число CUG-повторов в 3’-нетранслируемом регионе матричной РНК гена протеинкиназы мышечной дистрофии. От 5 до 37 повторов считаются нормой, 38–49 — премутацией с риском рождения больного ребенка, при числе повторов более 50 обычно проявляются симптомы. Эти симптомы может смягчить таргетная молекулярная терапия — антисмысловые нуклеотиды, которые нейтрализуют транскрипты с патогенными CUG-повторами. В настоящее время это самая многообещающая терапия МД1. Роль физических упражнений при МД1 не до конца ясна: при другой форме миодистрофии регулярные упражнения уменьшают хроническую усталость, но некоторые медики считают, что они, напротив, могут ускорять развитие заболевания. Поэтому ученые проверили действие обоих факторов.

Для исследования использовали трансгенных мышей, в геном которым внедрили человеческий ген скелетного актина ACTA1 с увеличенным количеством повторов CTG в 3′-нетранслируемом участке. С такого гена в скелетных мышцах тоже экспрессировались транскрипты с повторами CUG, что приводило к эффекту, аналогичному миотонической мышечной дистрофии у людей. (Такие транскрипты активно захватывают РНК-связывающие белки, что приводит к нарушению альтернативного сплайсинга нескольких десятков других транскриптов.)

Пожилых мышей в возрасте 14 месяцев разделили на четыре группы. Мыши из одной группы получили терапию антисмысловыми нуклеотидами к транскриптам с повторами CUG. Мыши другой группы выполняли упражнения: их заставляли ходить по беговой дорожке, движущейся со скоростью 11,5 м/мин, по полчаса шесть дней в неделю, на протяжении 15 недель; такая нагрузка соответствует рекомендациям минздрава США для людей. Третья группа получала и лекарства, и упражнения. Четвертая группа — контрольная, им вводили физраствор вместо лекарства и не заставляли делать упрождения. Для количественной оценки утомляемости авторы статьи использовали время восстановления после нагрузки и другие параметры. Исследовались также гистологические признаки болезни (структура мышечных волокон).

Оказалось, что терапия антисмысловыми нуклеотидами сама по себе не оказала значимого эффекта на восстановление после нагрузки. У мышей, выполнявших упражнения, время восстановления существенно уменьшилось, хотя структура мышц осталась патологической. Но только мыши, которые и получали терапию, и выполняли упражнения, продемонстрировали улучшение по всем параметрам.

Ученые также проанализировали содержание патогенного транскрипта с повторами в каждой из групп. У мышей, получавших терапию или терапию в комбинации с упражнениями, картина экспрессии стала почти такой же, как у мышей без мутации; она незначительно улучшилась и у мышей, выполнявших упражнения без терапии. Интересно, что у молодых мышей с мутантным геном, картина экспрессии хуже, чем у старых мышей, получавших плацебо, а симптомы при этом незначительны.

Таким образом, коррекция мутации антисмысловыми нуклеотидами, хотя и вполне успешная, не избавляет от симптомов. За счет каких механизмов физические упражнения улучшают состояние больных с хронической усталостью при мышечной дистрофии, только предстоит узнать. Дальнейшие исследования помогут улучшить рекомендации для пациентов. Авторы работы подчеркивают, что так как пациенты с мышечной дистрофией не нуждаются в госпитализации, у них есть возможность выполнять упражнения.