Мягкий внеклеточный матрикс помогает опухоли уйти от иммунного ответа

Опухолевое микроокружение — это среда роста опухолевых клеток, которая состоит из иммунных клеток, клеток стромы, кровеносных сосудов и внеклеточного матрикса. Химические сигналы опухолевого микроокружения определяются экспрессией поверхностных рецепторов, цитокинов и ряда других молекул, в то время как физические включают изменение жесткости внеклеточного матрикса, плотности клеток и давление межклеточной жидкости. Химические и физические свойства опухолевого микроокружения способны динамически изменяться во время ключевых этапов канцерогенеза, что опосредует рост и пролиферацию опухолевых клеток, ангиогенез, инвазию и метастазирование.

Множество работ посвящено описанию молекулярного сигналинга, способствующего опухолевому росту и избеганию иммунной системы, однако роль меняющихся механических сил, в том числе воздействие компрессии на противоопухолевый иммунный ответ, прежде не была детально изучена.

Ранее было показано, что во время роста раковой опухоли значительно возрастает жесткость матрикса, но ключевые этапы прогрессии могут вести к локальному размягчению. Этому могут способствовать, например, образование некротических масс в опухолевых участках, подверженных гипоксии, или цитотоксическая химиотерапия. Изменение степени компрессии злокачественных и других окружающих клеток способно влиять на активность внутриклеточного сигналинга за счет действия на механорецепторы, а также переформировывать микроокружение и снижать эффективность иммунотерапии. Авторы статьи в Nature Communications показали, что от жесткости опухолевого матрикса зависит состав цитокинов в микроокружении.

3D экспланты рака молочной железы, выращенные на биоинертных матриксах разной жесткости, имели различные профили экспрессии цитокинов. В эксплантных культурах, выращенных на мягком матриксе, были повышены уровни иммуносупрессивных цитокинов TGF-β, IL-4 и IL-10, в то время как уровень противоопухолевых цитокинов IL-1β и IL-12 был снижен.

Низкая компрессия, вызванная мягкостью матрикса, приводила к подавлению инфильтрации цитотоксических CD8⁺ Т-клеток памяти. При этом количество макрофагов фенотипа М2, ассоциированного с опухолевой прогрессией, а также CD4⁺ Т-хелперных клеток было увеличено.

Анализ обогащения наборов генов (GSEA) выявил, что эксплантные культуры, культивируемые в мягкой матрице, имели повышенную экспрессию генов, связанных с сигналингом факторов роста фибробластов (FGF), WNT  и TGF-β, а также с эпителиально-мезенхимальным переходом. Экспрессия генов, кодирующих ключевые ферменты синтеза простагландина E2 (PGE2) и сигнального пути, связанного с циклооксигеназой 2 (COX2) — простагландин E-синтазы (PTGES) и простагландин-эндопероксидсинтазы 2 (PTGS2), соответственно, — была значительно повышена в мягких культурах по сравнению с соответствующими некультивированными образцами.

Авторы установили, что низкая степень механического сжатия вызывает изменение фенотипов опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов через активацию COX2/FGF2 сигналинга. Активность COX2/FGF2 напрямую способствовала поляризации М1 макрофагов в М2 фенотип. Ингибирование этого сигнального пути приводило к деполяризации нескольких подтипов M2, в том числе CD163⁺, связанного с плохим прогнозом при раке молочной железы. Также было показано, что FGF2-отрицательные опухоли содержат больше T- и B-клеток в сравнении с FGF2-положительными опухолями. Это подчеркивает роль FGF2 в формировании иммуносупрессивного микроокружения в ответ на внезапное изменение компрессионных свойств.

Полученные данные свидетельствуют о том, что низкая степень механического сжатия в опухолевом микроокружении способствует иммуносупрессии за счет активации COX2/ FGF2, которая влияет на опухоль-инфильтрирующие иммунные клетки. Подавление FGF2-зависимой иммуносупрессии может стать новым направлением комбинированной противоопухолевой терапии.

Один в поле не воин: как межклеточная адгезия помогает клеткам вытеснять конкурентов