Нейропептид CGRP вызывает скопление жидкости в легких при нейроэндокринной гиперплазии

В новом исследовании, опубликованном в Developmental Cell, ученые из США выяснили, что усиленная секреция нейропептидов нейроэндокринными клетками легких ведет к нарушению газообмена и, как следствие, снижению оксигенации крови.

Нарушение газообмена и снижение оксигенации характерно для нейроэндокринной гиперплазии младенцев (neuroendocrine cell hyperplasia of infancy, NEHI). Дети с NEHI нуждаются в постоянной кислородной терапии. При этом заболевании структура легких и их размеры остаются неизменными, но увеличивается количества нейроэндокринных клеток легких (pulmonary neuroendocrine cells, PNEC). Авторы новой работы доказали, что именно это обстоятельство служит причиной нарушения газообмена.

С помощью CRISPR-Cas9 ученые создали модельных мышей с мутацией R161L в гене NKX2-1, характерной для больных нейроэндокринной гиперплазией. У мышей с этой мутацией наблюдались симптомы, соответствующие проявлениям NEHI, и увеличивалось количество PNEC. У мутантных мышей была повышена экспрессия гена Ascl1, который необходим для специализации PNEC. Дальнейший анализ показал, что на экспрессию Ascl1 влияет увеличение активности транскрипционного фактора SOX2 и даунрегуляция сигнального пути Notch.

Кроме того, согласно результатам секвенирования РНК, вестерн-блоттинга и других исследований, в жидкости бронхов мутантных мышей был повышен уровень нейропептида CGRP, который продуцируется нейроэндокринными клетками легких. Связываясь с рецепторами клеток эндотелия, CGRP увеличивает секрецию цАМФ. Молекула цАМФ нарушает функционирование белков RRAS и VE-кадгерина, которые обеспечивают адгезию клеток эндотелия. Таким образом, CGRP увеличивает проницаемость сосудов легких. Ангиограмма показала, что у мышей с мутацией жидкость из сосудов выходит в просвет альвеол. Скопление жидкости на поверхности альвеолоцитов препятствует газообмену в легком и, соответственно, уменьшает оксигенацию крови. В результате развивается гипоксия тканей.

Ученые предположили, что CGRP может быть мишенью для терапии NEHI. Введение мутантным мышам белка BIBN-4096 — антагониста CGRP — уменьшало симптомы нейроэндокринной гиперплазии: количество жидкости в легких снижалось, а оксигенация крови увеличивалась.

Не исключено, что механизм, подобный описанному для NEHI, лежит в основе острого респираторного дистреcс-синдрома у пациентов с COVID-19, при котором также наблюдается скопление жидкости в альвеолах. Авторы изучили образцы ткани легких пациентов, погибших от ОРДС, и обнаружили повышенный уровень секреции CGRP нейроэндокринными клетками. Ученые предполагают, что использование антагонистов CGRP способно помочь пациентам с тяжелыми осложнениями COVID-19.