Новый метод радиоиммунотерапии опухолей: не только лечение, но и «вакцинация»

Злокачественные опухоли протоков поджелудочной железы (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDA) не только трудноизлечимы, но и крайне сложны в диагностике: симптомы развиваются только тогда, когда опухоль становится неоперабельной. Дисфункции в путях контроля клеточного цикла, повреждений ДНК, а также роста клеток, приводят к быстрому прогрессированию заболевания.

Классическая химио- и радиотерапия малоэффективны при PDA, однако в последнее время разработан новый метод радиотерапии, при котором опухоль облучается с различных направлений повышенными дозами радиации. Число доз при этом, однако, сокращено в 5–6 раз. Такие дозы облучения близки к пороговым и для нормальных тканей, однако они позволяют разрушить опухоль. Разрушение опухоли сопровождается повышением концентрации неоантигенов, «открытых» для распознавания иммунной системой, однако недавно разработанные методы иммунотерапии, в частности, ингибирование контрольных точек иммунного ответа, неэффективно в случае PDA.

Новая методика радиотерапии PDA не только способствует регрессии опухоли, но и облегчает проникновение в нее цитотоксических T-клеток. Однако вместе с этими клетками в структуру опухоли проникают и клетки-ингибиторы иммунной реакции, что блокирует развитие иммунного ответа на опухолевые неоантигены. Исследователи из Медицинского центра Университета Рочестера (США) обратились к ранее разработанному методу индукции иммунного ответа, который базируется на введении цитокина IL-12. Его системное введение сопровождается тяжелыми побочными эффектами, однако если вводить цитокин, инкапсулированный в микросферах, замедляющих его высовобождение, непосредственно в опухоль, его реактогенность снижается.

Неожиданно оказалось, что в мышиных моделях PDA комбинированная терапия микросферами с IL-12 и новым методом радиотерапии значительно (в ряде экспериментов до 100%) повышала выживаемость животных, в том числе и для тех вариантов опухолей, на которые монотерапия IL-12 или излучением значительного влияния не оказывала. Более того, комбинированная терапия вызывала перепрограммирование иммуносупрессивных клеток в теле опухоли, повышенную продукцию гамма-интерферона и белков комплекса гистосовместимости MHC II. Продукция этих молекул повышает эффективность Т-клеточного противоопухолевого иммунного ответа. Гамма-интерферон специфически блокировал размножение регуляторных Т-клеток, ингибирующих иммунную реакцию: доказательством этому служил тот факт, что в мышах с нокаутированным геном IFN-gamma комбинированная терапия была неэффективна.

И наконец, самый значительный результат: комбинированная терапия вызывала противоопухолевый иммунитет, зависимый от опухолеспецифических Т-киллеров. Авторы моделировали метастатическую опухоль, вводя мышам опухолевые клетки в поджелудочную железу и печень, а терапии подвергали только опухоль поджелудочной железы. Оказалось, что комбинированная радиоиммунотерапия нового типа вызывает системный иммунный ответ, приводящий к элиминации модельных метастазов.

Такой результат наблюдался и ранее при комбинированной радиоиммунотерапии, однако для практически неизлечимых опухолей PDA обнаружен впервые. Для последних характерны невысокие концентрации неоантигенов, а также инфильтрация большого числа иммуносупрессивных клеток при радиотерапии. Протокол, сочетающий новый вариант радиотерапии и иммунотерапию IL-12, приводит к перепрограммированию иммуносупрессивных клеток на фоне продукции гамма-интерферона. Механизм перепрограммирования полностью не изучен и требует отдельного исследования, которое может способствовать созданию новых методов иммунотерапии лекарственно-устойчивых злокачественных новообразований.