Описана роль провирусов ВИЧ-1 в развитии Т-клеточной лимфомы

Провирусы ВИЧ-1 могут встраиваться в определенные локусы генов STAT3 и LCK, и это вызывает активное размножение инфицированных T-клеток. Ученые предположили, что наличие дополнительных мутаций, не связанных с провирусом, способствует развитию Т-клеточной лимфомы.


Credit:
artemegorov | 123rf.com

Попадая в человеческий организм, ВИЧ-1 инфицирует клетки, несущие на поверхности рецептор CD4. Геном вируса встраивается в ДНК клетки-хозяина, образуя провирус. У животных встраивание ретровирусов в геном часто приводит к раку. Для ВИЧ-положительных пациентов риск рака повышен, однако это связывают с иммунодефицитом и коинфекцией онкогенными вирусами. Ранее было показано, что при встраивании провируса ВИЧ-1 в онкогенные локусы наблюдается клональная экспансия инфицированных клеток, но злокачественной трансформации не происходит. До сих пор считалось, что ВИЧ-1 не может быть прямой причиной рака. В новой работе группа ученых из США рассказала, какую роль встраивание провируса ВИЧ-1 играет в развитии Т-клеточных лимфом.

Авторы изучили образцы лимфом от 13 пациентов, инфицированных ВИЧ-1. В образцах от трех пациентов наблюдалась высокая концентрация провирусов. Секвенирование ДНК этих образцов показало, что провирус ВИЧ-1 встраивается в первый интрон гена STAT3. Кроме того, в образцах от двух из трех пациентов вторым сайтом интеграции служил первый интрон LCK. Оба гена, STAT3 и LCK, задействованы в регуляции роста Т-клеток.

STAT3 кодирует сигнальный белок и активатор транскрипции STAT3. Активация STAT3, по-видимому, характерна для вирусных и невирусных Т-клеточных злокачественных образований. В случае ВИЧ-1 встраивание провируса в ген STAT3 приводит к увеличению его экспрессии. Для активации белка STAT3 необходимо его фосфорилирование, опосредованное определенными киназами. В Т-клеточных злокачественных новообразованиях, которые не совмещены с ВИЧ-1, в этом процессе обычно участвует тирозинкиназа ALK. Однако секвенирование РНК ВИЧ-положительных образцов лимфомы не выявило экспрессии ALK. При этом в образцах от всех трех пациентов наблюдалась экспрессия гена, кодирующего другую тирозинкиназу, LCK.

В исследовании in vitro, проведенном ранее той же командой, было показано, что гены STAT3 и, в меньшей степени, LCK являются неплохими мишенями для встраивания ВИЧ-1. Ученые предположили, что провирус ВИЧ-1 способствует активации STAT3 при участии LCK. Это приводит к увеличению пролиферации Т-клеток. Для развития Т-клеточной лимфомы же дополнительные мутации, не связанные с вирусом.

«Это сложный, многоступенчатый процесс, вызванный редкими событиями — инсерцией провируса ВИЧ-1 в определенные места генов STAT3 или STAT3 и LCK, —  говорит первый автор статьи Джон Меллорс, директор отделения инфекционных болезней и медицинского центра Питтсбургского университета. — Как физиолог, я уверен, что эти события редки. Мы должны понимать, что ВИЧ может вызывать лимфомы, но это настолько редкое событие, что в данный момент нет необходимости переживать».


Источник

John W. Mellors, et al., Insertional activation of STAT3 and LCK by HIV-1 proviruses in T cell lymphomas // Science Advances, 7, published online October 13, 2021, DOI:  10.1126/sciadv.abi8795    

Пресс-релиз

Добавить в избранное

Вам будет интересно