Подавление биосинтеза сфинголипидов облегчает симптомы мышечной дистрофии у мышей

Ученые из Швейцарии и Кореи обнаружили связь между патогенезом мышечной дистрофией Дюшенна (МДД) и метаболизмом сфинголипидов. Модельным мышам вводили мириоцин, ингибитор одного из ключевых ферментов синтеза сфинголипидов, что привело к замедлению или обращению вспять нарушений, ассоциированных с МДД. Таким образом, ингибирование биосинтеза сфинголипидов — перспективное направление терапии этого неизлечимого заболевания.

Изображение
Поперечный срез скелетной мышечной ткани 

Credit: Martin Wohlwend (EPFL) | Пресс-релиз

Мышечная дистрофия представляет собой группу наследственных заболеваний, приводящих к прогрессирующей мышечной слабости и атрофии мышц. Около половины всех случаев мышечной дистрофии связаны с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД). Причиной данной патологии являются мутации в гене, кодирующем дистрофин, который входит в комплекс, соединяющий цитоскелет мышечных волокон с окружающим его внеклеточным матриксом.

В новом исследовании ученые из Швейцарии и Кореи установили связь между мышечными дистрофиями и метаболизмом сфинголипидов. Они показали, что промежуточные продукты de novo биосинтеза сфинголипидов накапливаются в мышцах пациентов с МДД, что связано с повышенной экспрессией ферментов биосинтеза на уровне мРНК и белков. То же продемонстрировали на мышиной модели mdx, которую часто используют при исследовании МДД.

Снижение синтеза сфинголипидов с помощью мириоцина (ингибитора серин-пальмитоилтрансферазы, одного из ключевых ферментов синтеза сфинголипидов) у модельных мышей mdx положительно повлияло на основные пути патогенеза МДД. Так, мириоцин замедлил потерю мышечной функции у мышей, а также стабилизировал гомеостаз кальция в мышцах, снизил уровень фиброза в диафрагме и сердечной мышце и уменьшил воспаление.

Авторы также продемонстрировали потенциальную роль сфинголипидов в качестве биомаркеров мышечной дистрофии. В частности, длинноцепочечные сфинголипиды могут быть биомаркерами заболевания, так как повышение их концентрации коррелирует с тяжестью заболевания, тогда как снижение концентрации позволяет контролировать терапевтическую эффективность лекарственных средств.

По сравнению с применением глюкокортикоидов, стандартным лечением МДД, использование мириоцина давало дополнительные преимущества, такие как лучшая сохранность целостности мембран и улучшение функциональных показателей и морфологии скелетных мышц. Сравнивая эффекты глюкокортикоидов и мириоцина, ученые пришли к выводу, что ингибирование синтеза сфинголипидов само по себе является эффективным средством терапии при дистрофии мышц, а сочетание ингибиторов синтеза сфинголипидов с глюкокортикоидами имеет дополнительные преимущества по сравнению с монотерапией глюкокортикоидами.

Таким образом, фармакологическое снижение уровня сфинголипидов облегчало симптомы МДД у мышей. Исследователи предполагают, что ингибирование de novo биосинтеза сфинголипидов может быть привлекательной терапевтической стратегией для лечения мышечных дистрофий.

Источник

Pirkka-Pekka Laurila, et.al. Inhibition of sphingolipid de novo synthesis counteracts muscular dystrophy. Science Advances (2022), published January 28, 2022. DOI: 10.1126/sciadv.abh4423

Добавить в избранное

Вам будет интересно