Подсластитель сорбитол спровоцировал стеатоз печени у рыбок данио

Метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) — наиболее распространенная причина хронических болезней печени. Уже известно, что к ее развитию может привести избыточное потребление фруктозы. Авторы статьи в Science Signaling обнаружили, что похожие последствия может иметь дисбиоз кишечника или потребление подсластителя сорбитола — в печени он превращается в фруктозу, если кишечная микробиота не утилизирует его.

Опыты проводили на рыбках данио (Danio rerioi). Ученые в течение семи дней обрабатывали взрослых рыб антибиотиком, после чего анализировали состав их кишечного микробиома. Дисбиоз подтвердили с помощью секвенирования генов 16S рибосомальной РНК в кишечных образцах.

Обработка антибиотиком не оказала значительного влияния на массу тела рыбок. Однако отслеживание липидов с помощью жирорастворимого красителя показало, что даже при стандартном режиме питания в печени рыб накапливался избыток жиров — это соответствует развитию стеатоза. Таким образом, кишечная микробиота оказывала защитное действие.

Метаболический анализ показал, что при дисбиозе в кишечнике, печени и сыворотке крови рыб сильно повышался уровень люмихрома, N-формилметионина и сорбитола. Первые два неспецифично накапливались и в других тканях, а вот характер накопления сорбитола заставил ученых предположить, что этот метаболит специфично связан с осью «кишечник—печень».

Сорбитол — это шестиатомный спирт, который образуется в результате восстановления глюкозы. Эксперимент с изотопным мечением U-¹³C-глюкозой показал, что в печени накапливался меченый сорбито и фруктоза, которая образуется при окислении сорбитола — ее синтез представляет собой второй этап этого метаболического пути. Анализ показал, что в отсутствие кишечных бактерий сорбитол переносился в печень в неизменном виде, не окисляясь до фруктозы, и накапливался там.

Высокие уровни экзогенного сорбитола приводили к тому же эффекту, что и полученный из глюкозы сорбитол — у рыбок, которых содержали в воде с добавлением сорбитола, развивались признаки стеатоза печени.

В этих опытых накопление меченого U-¹³C сорбитола в печени указывало на его прохождение через кишечник и попадание в воротную вену. Наличие кишечной микробиоты снижало долю экзогенного сорбитола в печени, по-видимому, бактерии метаболизировали это соединение. Независимо от состояния микробиома сорбитол затем преобразовывался в печени в фруктозу. Однако у рыб, лишенных кишечных бактерий, количество полученной из сорбитола фруктозы было примерно в 15 раз выше, чем у рыб с нормальным микробиомом.

Исследователи предположили, что повышенный синтез фруктозы в печени может нарушать метаболизм подобно тому, как это происходит при избыточном потреблении фруктозы с пищей. В отличие от изоформ гексокиназы в других тканях, глюкокиназа в печени не ингибируется глюкозо-6-фосфатом, который синтезирует. Вместо петли отрицательной обратной связи ее активность контролирует регуляторный белок, удерживающий этот фермент в ядре. В присутствии фруктозо-1-фосфата глюкокиназа выходит в цитозоль и усиливает метаболизм глюкозы. Как и ожидали авторы, у рыб, лишенных микробиоты или получавших сорбитол экзогенно, уровень глюкокиназы в цитозоле клеток печени был значительно повышен. Они заключили, что перепрограммированию метаболизма глюкозы способствует фруктозо-1-фосфат, полученный из сорбитола — при накоплении в клетках печени он патологически активирует глюкокиназу.

Из-за активации глюкокиназы усиливается синтез глюкозо-6-фосфата из глюкозы. В печени она действует как аллостерический активатор гликогенсинтазы и приводит к накоплению запасов гликогена. Избыток глюкозо-6-фосфата может направляться на синтез жирных кислот или глицерол-3-фосфата — эти соединения затем используются клеткой для производства триглицеридов. Отслеживание меченых метаболитов в организме рыбок подтвердило активацию этих метаболических путей в отсутствие микробиоты или при усиленном потреблении сорбитола. Это объясняет развитие стеатоза в таких условиях. 

Наконец, ученые предложили способ защитить печень от поражения. Они показали, что добавление в воду, где содержались данио-рерио, ингибитора альдозоредуктазы — фермента, синтезирующего сорбитол из глюкозы — его накопление в печени снижалось. Это предотвращало развитие признаков стеатоза у рыбок, лишенных микробиоты. Другой способ включал повторную колонизацию бактериями рода Aeromonas, которые утилизируют сорбитол. Заселение кишечника данио-рерио A. salmonicida, и, в меньшей степени, A. hydrophila снизило накопление липидов в печени по сравнению с рыбками, получавшими антибиотик.

Полученные результаты демонстрируют, что кишечные бактерии, разлагающие сорбитол, защищают от метаболически-ассоциированной жировой болезни печени. Чрезмерное потребление сорбитола с пищей, по-видимому, способно повышать риск МАЖБП, особенно на фоне дисбиоза кишечника.

Обнаружены два подтипа жировой болезни печени с разными исходами