Потеря слуха снижает когнитивные способности у мышей через фактор GDF1

У людей с потерей слуха значительно выше риск развития деменции, в том числе болезни Альцгеймера (БА). При потере каждых 10 дБ риск деменции повышается в 1,27 раз, а БА — в 1,20 раз. Однако молекулярный механизм этой связи не был выявлен. Некоторые считают, что у потери слуха и нарушении когнитивных функций есть общие факторы риска, и потеря слуха — один из ранних симптомов БА. Другие предполагают, что потеря слуха — фактор риска развития БА. Ранее было показано, что в мышиной модели БА потеря слуха ускоряла снижение когнитивных функций и потерю синапсов. Напротив, восстановление слуха снижало риск деменции. Однако большая часть исследований носила обсервационный характер. В новой работе ученые из Китая попытались выявить молекулярный механизм снижения когнитивных функций при потере слуха у мышей.

Мышей дикого типа и модельных мышей с БА (APP/PS1) лишили слуха в возрасте трех месяцев с помощью операции. Отложения амилоида β оценивали в гиппокампе, слуховой коре и височной ассоциативной коре через 3, 6 и 9 месяцев после операции. У глухих APP/PS1 мышей отложения амилоида отмечали уже через три месяца после потери слуха, при этом у слышащих мышей отложений на тот момент времени практически не наблюдалось. У мышей дикого типа отложений не было ни в одной из групп. Уровни APP были выше в гиппокампе у глухих мышей, как дикого типа, так и APP/PS1.

Через шесть месяцев после операции авторы оценили пространственную и кратковременную память мышей с помощью водного лабиринта Морриса и Y-образного лабиринта. Исследователи выявили когнитивные нарушения у глухих мышей. Например, глухие мыши хуже запоминали, где расположена скрытая платформа в водном лабиринте.

Потеря слуха привела к снижению плотности синапсов в гиппокампе у мышей дикого типа и APP/PS1 мышей; у них уменьшалась синаптическая пластичность. Уровни синаптических белков (PSD95, синапсина 1, синаптофизина и VAMP2) также были понижены. Все это указывает на синаптическую дисфункцию у глухих мышей.

Чтобы подтвердить эффект потери слуха на протекание БА и когнитивные способности, авторы использовали еще одну мышиную модель. Они вводили им канамицин подкожно в течение двух недель. Канамицин вызывал потерю слуха на всех частотах. Отложения амилоида β выявили в гиппокампе и слуховой коре у APP/PS1 мышей через шесть месяцев после введения канамицина. Также отмечалось нарушение пространственного обучения и памяти и признаки дегенерации синапсов.

РНК-секвенирование тканей гиппокампа через шесть месяцев после потери слуха показало, что сильнее всего изменилась экспрессия генов, связанных с метаболизмом, взаимодействием цитокинов и их рецепторов и сигнальным путем PI3K–Akt. И у мышей дикого типа, и у мышей с БА при потере слуха сильнее всего снизилась экспрессия эмбрионального фактора роста/дифференцировки 1 (Gdf1). GDF1 — член суперсемейства TGFβ, который участвует взаимодействии цитокинов и их рецепторов и регуляции Akt-сигналинга. Экспрессия Gdf1 не отличалась у контрольных мышей дикого типа и APP/PS1, но уровень GDF1 в лизатах мозга пациентов с БА был ниже, чем у контролей.

Авторы проверили, может ли оверэкспрессия GDF1 нивелировать влияние потери слуха на когнитивные способности. Ген вводили в клетки гиппокампа с помощью аденоассоциированного вирусного вектора. GDF1 экспрессировался в основном в нейронах, меньше – в микроглие и почти не экспрессировался в астроцитах. Оверэкспрессия защитила мышей от нарушений пространственного обучения и памяти, а также кратковременной памяти. Число амилоидных бляшек тоже снизилось. Таким образом, GDF1 аттенюирует БД-подобный фенотип, вызванный потерей слуха.

Нокдаун GDF1 с помощью РНК-интерференции в возрасте четырех месяцев не повлиял на слух мышей. Однако пространственное обучение и память снизились как у мышей дикого типа, так и у APP/PS1 мышей. Через три месяца наблюдалось отложение амилоида β в отдельных областях мозга. Таким образом, нокдаун GDF1 приводил к тем же нарушениям, которые характерны для потери слуха. Оверэксперссия GDF1 также не отразилась на слухе, но аттенюировала нарушение пространственного обучения и памяти у модельных мышей с БА. Также оверэксперссия привела к снижению отложения амилоида.

Таким образом, потеря слуха усиливает патологию и когнитивные нарушения, характерные для БА, что связано со снижением экспрессии GDF1. Оверэкспрессия GDF1 смягчает протекание БА у модельных мышей.

Генная терапия восстановила слух у детей с врожденной глухотой