Три четверти людей с моногенными заболеваниями не имеют диагноза

Большинство генетических тестов нацелены на выявление моногенных заболеваний, таких как наследственный рак молочной железы, вызываемый мутациями в генах BRCA1 или BRCA2. При этом значительное количество патологий остаются не выявленными. Ученые из Школы медицины Икана Медицинского центра Маунт Синай предлагают использовать секвенирование экзома для выявления патогенных и вероятно патогенных вариантов генов (P/LP) у людей, еще не имеющих диагноза.

Накопленный к настоящему моменту объем данных по секвенированию экзомов показывает, что патогенные и вероятно патогенные варианты среди населения встречаются чаще, чем случаи диагностированных заболеваний, которые они могут вызывать. Существует три возможных объяснения этого факта: или это недостаточно пенетрантные мутации, наличие которых не всегда приводит к развитию заболевания, или заболевание развивается, но не проявляется в достаточной для его диагностики степени, или же на фенотип пациента влияют оба этих фактора. Например, генетические варианты, приводящие к семейной гиперхолестеринемии, могут быть высоко пенетрантны, но само заболевание часто не диагностируется и не лечится; для моногенных заболеваний сердца (наследственная сердечная недостаточность, связанная с транстиретиновым амилоидозом) тоже характерна гиподиагностика.

Для поиска людей с недиагностированными моногенными заболеваниями ученые использовали стратегию «сначала геном». Они проанализировали генетические последовательности экзомов и медицинские записи из UK Biobank, отобрав гены, могущие нести патогенные варианты, и соответствующие диагнозы, внесенные в электронную медицинскую карту пациента. Авторы работы выбрали девять заболеваний: рак молочной железы, толстой кишки, простаты и эндометрия, а также боковой амиотрофический склероз, кардиомиопатия, гиперхолестеринемия и пигментный ретинит. Для проекта были использованы данные 29 039 человек, полученные из биобанка BioMe. Средний возраст участников проекта составил 59±16 лет; 17 353 (60%) из них были женщинами; 7190 (25%), 1349 (4,6%), 9376 (32%) и 8528 (29%) человек имели африканское, азиатское, европейское и латиноамериканское происхождение, соответственно. Данные были проверены на наличие патогенных/вероятно патогенных вариантов, а также мутаций, приводящих к утрате функции гена (LoF-варианты).

Согласно полученным данным, 614 человек (2,1%) имели по крайней мере один вариант P/LP/LoF; всего было выявлено 644 случая мутаций, приводящих к моногенным заболеваниям: 303 варианта P/LP/LoF в 54 генах. Чаще всего из девяти выбранных для проекта заболеваний встречались кардиомиопатия (36%), пигментный ретинит (27%) и наследственный рак молочной железы (26%). Средний возраст людей с вариантами P/LP/LoF составлял 59 лет; 371 человек (60%) были женщинами; 114 (19%), 28 (4,6%), 242 (39%) и 182 (30%) были африканского, азиатского, европейского и латиноамериканского происхождения.

На следующем этапе участников проекта разделили на три группы в зависимости от наличия или отсутствия установленного диагноза и симптомов заболевания: только в 24% случаев в карте пациента имелся клинический диагноз, соответствующий мутации гена, а в 76 % случаев (487 человек) его не было. Из этих 487 пациентов в 85% случаев (412 человек) в медицинской карте не было ни диагноза, ни симптомов; в 15 % случаев (75 человек) не было диагноза, но отмечалось наличие симптомов заболевания. При этом в третьей группе (люди с симптомами, но без диагноза) у 53% участников были обнаружены патогенные варианты, у 4% — вероятно патогенные и у 43% — мутации с потерей функции; и ни один из этих людей не получал соответствующего лечения.

Анализ данных третьей группы показал, что самыми распространенными из девяти выбранных заболеваний, при которых есть симптомы, но нет диагноза, оказались семейная гиперхолестеринемия (50%), рак эндометрия (33%), боковой амиотрофический склероз (25%), рак молочной железы (22%) и кардиомиопатия (19%).

Исследователи приходят к выводу, что патогенные мутации, вызывающие моногенные заболевания, встречаются существенно чаще, чем следует из медицинской статистики. Многие обладатели патогенных/вероятно патогенных/LoF-вариантов генов даже не подозревают о своем заболевании, а значит, и не получают необходимого лечения. Авторы убеждены, что для оценки реальной заболеваемости недостаточно ориентироваться только на данные медицинских карт и указанные в них симптомы, следует использовать методы популяционного геномного скрининга. Исследование также позволяет приблизиться к ответу на один из ключевых вопросов такого скрининга: какие гены следует проверять в первую очередь.