Предложен универсальный метод лечения гистиоцитарных опухолей

Гистиоцитарные опухоли — это гетерогенная группа заболеваний, связанная с аномальными изменениями макрофагов (гистиоцитов). Характерной чертой гистиоцитозов являются мутации в сигнальных путях митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK). В настоящее время эффективная терапия разработана только для пациентов — носителей мутации BRAF^V600, что составляет лишь 50% всех зарегистрированных случаев гистиоцитарных опухолей. Для остальных 50%, у которых мутация BRAF^V600 отсутствует, нет стандартных протоколов лечения. Однако существует гипотеза, согласно которой общей чертой всех гистиоцитозов является зависимость от внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK) — центральной МАР-киназы сигнального пути MAPK. Группа ученых из США провела клиническое испытание кобиметиниба — ингибитора ферментов MEK, отвечающих за фосфорилирование и активирование MAPK, и обнаружила отклик на этот препарат у пациентов с различными типами гистиоцитарных новообразований, подтвердив таким образом гипотезу о ERK-зависимости гистиоцитозов.

В исследовании приняли участие 18 взрослых пациентов с различными вариантами гистиоцитозов, среди которых были синдром Эрдгейма-Честера (12 пациентов), лангергансоклеточный гистиоцитоз (2 пациента), болезнь Розаи-Дорфмана (2 пациента) и смешанные гистиоцитозы (2 пациента). Шестнадцать испытуемых проходили как минимум один курс терапии до начала исследования. Первичная оценка эффективности лечения кобиметинибом проводилась с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием фтордезоксиглюкозы. По данным ПЭТ, полный отклик на лечение был зарегистрирован у 13 из 18 пациентов, частичный отклик — у троих, состояние одного пациента оставалось неизменным, и один испытуемый выбыл на ранней стадии эксперимента в связи с клиническим ухудшением. Заболевание не прогрессировало ни в одном из случаев. Для десяти пациентов доза кобиметиниба была снижена из-за различных побочных эффектов, среди которых были снижение фракции выброса сердца, сыпь, диарея, утомляемость и тромбоцитопения. Один из испытуемых прекратил прием препарата из-за окклюзии центральной вены сетчатки. Один пациент c обширным гистиоцитарным поражением легких скончался от пневмонии, не связанной с приемом кобиметиниба.

Для оценки изменений в сигнальных путях MAPK, связанных с гистиоцитозом, было проведено секвенирование ДНК из биоптатов опухолевых тканей пациентов. У 15 из 18 пациентов присутствовали мутации как минимум в одном гене MAPK-каскада. У трех испытуемых определить мутационный статус не удалось. При этом отклик на кобиметиниб регистрировался как у известных опухолевых генотипов, так и у двух из трех неизвестных. Наряду с типичными для гистиоцитарных новообразований изменениями в генах BRAF, ARAF и MEK1 были зарегистрированы специфические, не охарактеризованные ранее мутации RAF1^K106N, MEK2^Y134H и BRAF^{N486_T491delinsK}. Для оценки роли этих мутаций в развитии гистиоцитозов измененные гены были клонированы и экспрессированы в клетках Ba/F3 — популярной клеточной линии, удобной для изучения регуляции киназной активности. Было обнаружено, что каждая из мутаций приводит к активации сигнального пути ERK, и клетки — носители измененных генов приобретают чувствительность к кобиметинибу, чего не наблюдается для RAF1, MEK2 и BRAF дикого типа. Отклики на препарат, полученные in vitro у клеток Ba/F3, экспрессирующих RAF1^K106N, MEK2^Y134H и BRAF^{N486_T491delinsK}, хорошо согласуются с результатами клинического исследования для пациентов — носителей соответствующих мутаций.

Отклики на кобиметиниб были не только универсальными, но и продолжительными. Показано, что препарат может в значительной степени менять течение гистиоцитозов. Стоит отметить, что похожий эффект оказал вемурафениб для гистиоцитарных опухолей, несущих мутации BRAFV600.

В целом, полученные данные показывают, что терапия с использованием кобиметиниба приводит к устойчивому и продолжительному отклику всех клинических и генетических подтипов гистиоцитарных новообразований. Вероятно, гистиоцитарные опухоли не могут адаптироваться к постоянному ингибированию MEK1 и MEK2. Однако стоит иметь в виду, что критерии выборки — взрослые пациенты с рефрактерными и мультиорганными заболеваниями — предопределили преобладание в исследовании больных с синдромом Эрдгейма-Честера. Авторы рекомендуют соблюдать осторожность при применении разработанной ими терапии для других подтипов гистиоцитозов.