Предпочтение одного из синонимичных кодонов объясняется точностью его трансляции

Из 20 аминокислот 18 кодируются более чем одним кодоном, однако вероятность использования синонимичных кодонов различается. Этот феномен был обнаружен несколько десятилетий назад. Ученые решили, что он является результатом комбинации селекции, генетического дрейфа и мутационной изменчивости, однако точный механизм возникновения предпочтения кодонов до сих пор остается предметом дискуссий.

Одна из гипотез, известная как гипотеза аккуратности трансляции (translational accuracy hypothesis), утверждает, что причина преимущественного использования организмом определенных кодонов лежит в различной точности их трансляции. Гипотеза состоит из двух пунктов. Первый пункт гласит, что все синонимичные кодоны транслируются с разной точностью. Второй пункт утверждает, что существует отбор кодонов по точности трансляции. К настоящему времени доказано только наличие отбора кодонов. Точность трансляции синонимичных кодонов исследована недостаточно хорошо: предыдущие исследования проверяли ее лишь на одной аминокислоте одного белка.

В новой работе ученые из Мичиганского университета (США) задались целью доказать первый пункт гипотезы в широком масштабе — для разных таксонов и нескольких аминокислот. Они проанализировали данные из протеомного исследования, посвященного ошибкам трансляции у Escherichia coli. Для каждого кодона ученые посчитали относительную частоту неправильной трансляции (relative mistranslation rate, RMR). Величина RMR больше единицы говорит о том, что кодон чаще транслируется неправильно, чем в среднем любой кодон. RMR меньше единицы говорит об обратном. Предпочтение тех или иных кодонов оценивали по величине относительной частоты использования синонимичных кодонов (relative synonymous codon usage, RSCU). Для предпочтительных кодонов величина RSCU будет больше единицы, а для нелюбимых — меньше единицы.

Ученые рассчитали RMR и RSCU для 27 кодонов, кодирующих девять аминокислот. Кроме кодонов глицина, все предпочтительные кодоны демонстрировали низкие значения RMR. Более того, между RMR и использованием кодона наблюдалась статистически значимая отрицательная корреляция.

Затем авторы работы задались вопросом о причинах более точной трансляции одних кодонов по сравнению с другими. Они проверили два предположения. Согласно первому, точность трансляции кодона определяется его структурой. В этом случае она не должна меняться у разных видов. Второе предположение гласит, что на точность трансляции синонимичных кодонов могут влиять видоспецифические факторы, например, пул тРНК. Это означает, что точность трансляции каждого кодона у разных видов различается.

Анализ генов-ортологов у 1 197 пар сестринских таксонов из домена Bacteria, данные о которых ученые взяли из проекта Web of Life, выявил сильную вариабельность RMR для каждого кодона между таксонами. Такие же результаты были получены при включении в анализ таксонов из других доменов. Эта находка была свидетельством в пользу второго предположения, поэтому авторы связали склонность к ошибочной трансляции кодона со свойствами пула тРНК. Однако до сих пор оставался вопрос, какие свойства тРНК влияют на RMR.

Ученые предположили, что дело в родственных (cognate) и почти родственных (near-cognate) тРНК. Родственные тРНК переносят ту аминокислоту, которую кодирует кодон. Почти родственные тРНК транспортируют другую аминокислоту и имеют антикодон, который отличается от кодона на один нуклеотид. Основываясь на работе своих коллег из Университета Мэриленда, ученые предположили, что на точность трансляции кодона влияют отношения концентраций родственных и почти родственных тРНК (R_c/nc). Они ввели показатель RR_с/nc — отношение R_с/nc для одного кодона к среднему R_с/nc по всем кодонам.

Используя опубликованные данные по экспрессии тРНК в E. coli, исследователи посчитали RR_с/nc для каждого кодона. Полученные значения RR_с/nc отрицательно коррелировали с RMR кодонов, что подтверждает предположение для E. coli. Результаты воспроизводились и на других таксонах домена Bacteria, однако из-за специфики метода расчета экспрессии тРНК их не удалось получить для эукариот и архей.

Таким образом, ученые нашли доказательства первого утверждения гипотезы аккуратности трансляции и продемонстрировали ее состоятельность. Предпочтение одного кодона из набора синонимичных вариантов объясняется частотой ошибок при трансляции, которая обусловлена соотношением концентраций родственных и почти родственных ему тРНК.