Прецизионную иммунотерапию использовали для лечения гетерогенного сепсиса

Сепсис — опасная для жизни дисфункция внутренних органов — развивается в результате нарушенной регуляции системного ответа организма на инфекцию. Он остается одной из ведущих причин смерти пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Высокая летальность во многом объясняется фундаментальной гетерогенностью заболевания — под общим клиническим диагнозом «сепсис» скрываются принципиально разные состояния, механизмы развития которых варьируют от цитокинового шторма до глубокой иммуносупрессии. Поэтому предыдущие попытки применения какой-то универсальной иммунотерапии к пациентам с разным характером заболевания не увенчались успехом.

Исследование ImmunoSep, результаты которого опубликованы в JAMA Network, предлагает принципиально новый прецизионный подход. Его суть заключается в оперативной стратификации пациентов на основании двух биомаркеров: уровня ферритина в плазме и экспрессии HLA-DR на CD14+ моноцитах. Считалось, что пациенты с ферритином >4420 нг/мл имели состояние, подобное синдрому активации макрофагов (Macrophage Activation-Like Syndrome, MALS), — гипервоспалительное состояние с избыточной выработкой IL-1 тканевыми макрофагами. У пациентов с ферритином ≤4420 нг/мл и числом HLA-DR молекул <5000 на клетку определяли индуцированный сепсисом иммунопаралич (Sepsis-Induced immunoParalysis, SIP) — состояние функционального истощения иммунных клеток. Пациентов с промежуточными показателями не включали в исследование.

Проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проводимое в 33 исследовательских центрах в шести странах (Греция, Германия, Италия, Нидерланды, Швейцария и Румыния), включало 276 пациентов с сепсисом и внебольничной/госпитальной пневмонией или бактериемией. Пациентам с MALS в дополнение к стандартной терапии внутривенно вводили анакинру (антагонист рецептора IL-1), а пациентам с SIP подкожно вводили рекомбинантный человеческий интерферон-гамма — мощный иммуностимулятор, способный восстанавливать экспрессию HLA-DR и функцию моноцитов. Группа плацебо получала идентичные по виду инъекции физиологического раствора.

Первичной конечной точкой была доля пациентов со снижением среднего балла по шкале SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) на ≥1,4 пункта к девятому дню. Этот суррогатный маркер ассоциирован с улучшением выживаемости. Результаты оказались значимыми: улучшение было достигнуто у 35,1% пациентов в группе прецизионной терапии против 17,9% в группе плацебо (скорректированное OR 2,49). Статистически значимые различия сохранялись при анализе отдельных подгрупп: 48% против 17,4% в группе MALS и 32,1% против 18% в группе SID. Хотя значимого снижения 28-дневной летальности зафиксировано не было, вторичные конечные точки, включая улучшение органной функции к 15-му дню, устранение вызванной сепсисом иммунной дисфункции (снижение ферритина ≥15% или повышение HLA-DR >8000/клетку) и разрешение инфекции, также подтвердили пользу активной таргетированной терапии. Безопасность стратегии признана приемлемой, хоть и с ожидаемыми и управляемыми нежелательными явлениями (88,8%): анемия на фоне приема анакинры и кровотечения на фоне приема интерферона-гамма, преимущественно у пациентов с исходной тромбоцитопенией.

Тем не менее, применимость данного подхода в рутинной клинической практике требует решения организационных и технологических задач. Нужно быстро (в течение 24–48 часов от начала сепсиса) измерять специфичные биомаркеры в условиях стационара и определить стабильность иммунного фенотипа во времени. Кроме того, значительная часть скринированных пациентов (преимущественно с промежуточными значениями биомаркеров) не попала в исследование, что указывает на существование иных, еще не классифицированных иммунных подтипов сепсиса, возможно, требующих иных терапевтических стратегий. Тем не менее, ImmunoSep является важнейшим proof-of-concept исследованием, доказывающим эффективность прецизионной биомаркерами иммунотерапии при сепсисе.

Антитело против цитруллинированного гистона спасло мышей от сепсиса