Рак легких уходит от иммунной системы с помощью эпигенетической маскировки

Мелкоклеточный рак легкого (SCLC) — это опухоль нейроэндокринной природы с крайне неблагоприятным прогнозом. SCLC плохо отвечает на блокаду PD-1, что говорит о его способности уклоняться от иммунных клеток. Группа ученых из Японии и США выяснила, что секрет неуловимости SCLC кроется в эпигенетической маскировке, защищающей клетки рака от NK-лимфоцитов.

Чтобы понять, как SCLC взаимодействует с иммунными клетками, ученые проанализировали литературные данные об экспрессии антигенов на поверхности раковых клеток. Они обнаружили значительно сниженный уровень экспрессии MHC-1 в нейроэндокринном SCLC по сравнению с другими типами рака легкого. Отсутствие MHC-1 на поверхности клеток объясняет сниженный иммунный ответ со стороны Т-лимфоцитов. Далее ученые проанализировали уровень экспрессии лигандов к NKG2D (NKG2DL) — наиболее активному рецептору, активирующему NK-лимфоциты. Оказалось, что экспрессия целого ряда лигандов из этой группы снижена в клетках SCLC как на уровне мРНК, так и на уровне синтеза белков.

Чтобы лучше понять влияние рецептора NKG2D на формирование иммунного ответа, ученые генетически модифицировали линию клеток SCLC, вызвав в них экспрессию NKG2DL. Инкубация таких клеток вместе с человеческими NK-клетками вызывала повышенную активацию последних. При имплантации модифицированных клеток под кожу иммунокомпетентным мышам наблюдалось подавление роста опухоли (мышиные рецепторы NKG2D взаимодействуют с человеческими лигандами). При этом экспрессия NKG2DL в отсутствие NK-лимфоцитов не влияла на скорость роста опухоли как в клеточных линиях, так и в мышах с искусственно уничтоженной популяцией NK-клеток.

Следующим шагом стало выяснение, на каком этапе происходит ингибирование экспрессии NKG2DL в SCLC. Химиотерапии, для которой ранее была показана активация экспрессии NKG2DL в клетках опухоли, не оказала никакого влияния на экспрессию лигандов в клеточных линиях SCLC. Ученые предположили, что гены подвергаются эпигенетическому сайленсингу. Анализ данных ChIP-seq выявил гипоацетилирование гистонов в областях, связанных с NKG2DL, что говорит о подавлении экспрессии.

Обработка клеточных линий SCLC ингибиторами деацетилаз гистонов (HDAC) дала увеличение количества мРНК, соответствующей NKG2DL. Терапия ингибиторами HDAC также оказалась эффективной на мышиных моделях SCLC.

Далее ученые проверили, насколько результаты, полученные на нейроэндокринном SCLC, применимы к другим нейроэндокринным ракам. Во всех линиях раковых клеток экспрессия NKG2DL негативно коррелирует с уровнем экспрессии нейронного фактора транскрипции ASCL1. Ученые обратились к энциклопедии клеточных линий рака (CCLE) и обнаружили, что нейробластома — единственный тип рака с еще меньшим уровнем NKG2DL, чем SCLC. Оба этих рака также занимают ведущие позиции по уровню экспрессии ASCL1. Обработка клеточных линий нейробластомы ингибиторами HDAC также вызывала увеличение количества мРНК NKG2DL. Ученые делают вывод, что подавление экспрессии NKG2DL ассоциировано с высоким уровнем экспрессии ASCL1 и нейроэндокринным фенотипом.

Авторы считают, что необходимо дальнейшее изучение эпигенетической регуляции лигандов NK-клеточных рецепторов в SCLC на клинических образцах.