Раковым клеткам нужен симбиоз, чтобы метастазировать

Ученые из Гарварда использовали генетические метки (баркоды) чтобы оценить роль опухолевой гетерогенности в процессе формирования метастазов. Они взяли одну из двадцати пяти недавно полученных культур из опухолей пациентов с раком яичника. Эта линия OCI-C5x, из опухоли светлоклеточного типа, воспроизводила основные характеристики болезни, в том числе формировала метастазы в мышах. Ученые отсортировали 100 единичных клеток, из которых 47 выросли в моноклональные культуры, и отобрали 11 клонов с уникальными морфологическими показателями.

Несмотря на бесперебойный рост в стандартной культуре, девять клонов не формировали колоний в трехмерных культурах или не росли при пересадке в брюшную полость мышей. Два клона, CL31 и CL49, хотя и формировали злокачественный асцит в мышах, не образовывали метастатических узелков на брюшине, характерных для основной линии OCI-C5x. Метастазы формировались, только когда ученые вводили комбинацию клонов. Чтобы определить комбинацию кооперирующих клонов, исследователи пометили каждый из клонов индивидуальной генетической меткой. Выяснилось, что несмотря на введение одиннадцати клонов, только один из них, CL31, присутствовал во всех метастатических узелках.

Ученые предположили, что кратковременное присутствие клонов-партнеров снабжает метастазообразующий клон CL31 неким фактором, необходимым для инициации метастазов. По результатам секвенирования и анализа белковой экспрессии они определили что в клоне CL31 амплифицирован ген ERBB2, кодирующего рецептор ростовых факторов HER2, а один из клонов-партнеров синтезирует амфирегулин, лиганд рецептора. Стимуляция CL31 амфирегулином запускает процесс внедрения раковых клеток в мезотелий брюшины in vitro. Более того, оказалось, что если вводить амфирегулин в первые дни после инъекции клона, то моноклональные метастазы формируются уже без участия дополнительных партнеров. Это подтверждает гипотезу о том, что в основе кооперативного взаимодействия лежит временное снабжение клеток клона CL31 критическим фактором роста.

Поскольку рецептор ERBB2 бывает амплифицирован или мутирован в раковых клетках различного происхождения, подобный механизм злокачественного «симбиоза» между опухолевыми популяциями может лежать в основе метастазирования не только рака яичника, но и других опухолей.