Рентгеновская фазово-контрастная томография выявила структурные изменения в кишечнике мышей с болезнью Альцгеймера
Сейчас много говорят о роли кишечного микробиома в развитии и прогрессировании болезни Альцгеймера. Однако структурные изменения кишечника, вызванные дисбактериозом при этом заболевании, практически не анализировали. Ученые из Италии и Франции исследовали крипты, ворсинки и клетки кишечника мышей, моделирующих болезнь Альцгеймера, с помощью трехмерной рентгеновской фазово-контрастной томографии и обнаружили ряд отличий от образцов здоровых животных — например, удлинение ворсинок кишечного эпителия.

Петер Клотенс, сотрудник ESRF и соавтор статьи, у синхротрона ID16A, на котором выполнялась наноРФКТ.
Credit:
ESRF/Stef Candé | Пресс-релиз
Ученые из Италии и Франции в сотрудничестве с Европейским центром синхротронного излучения в Гренобле применили рентгеновскую фазово-контрастную томографию (РФКТ) для исследования структурных и морфологических изменений подвздошной кишки у мышей, моделирующих болезнь Альцгеймера (БА).
Болезнь Альцгеймера — наиболее распространенная форма деменции, которое сопровождается хроническим нейровоспалением и гибелью нейронов. В последние годы появляется все больше доказательств тесной двунаправленной взаимосвязи между кишечником и мозгом, включающей нейроэндокринные, иммунные и нейронные пути, нарушение которой приводит к возникновению неврологических расстройств, таких как БА. В частности, известно, что изменения в составе микробиоты кишечника могут способствовать развитию и прогрессированию болезни Альцгеймера. Изменения выявляются даже на доклинической стадии.
При дисбактериозе в желудочно-кишечном тракте преобладают представители таксонов Bacteroidetes, Gammaproteobacteria, Enterobacteriales и Enterobacteriaceae, которые вырабатывают метаболиты, способствующие воспалению. Оно, в свою очередь, может вызвать структурные изменения кишечника, способствующие выходу в кровоток патогенных бактерий, которые предположительно достигают мозга и инициируют начало нейропатологических процессов, ведущих к БА. На возможность инвазии кишечных бактерий в мозг при БА указывают исследования, продемонстрировавшие наличие бактерий в паренхиме мозга вблизи бляшек β-амилоида — маркера прогрессирования БА. Однако в пресс-релизе Европейского центра синхротронного излучения подчеркивается, что «доказательств пока недостаточно», это все еще гипотеза.
Исследования взаимосвязи кишечника и мозга при БА обычно посвящены неблагоприятным изменениям состава кишечной микробиоты, а структурные изменения кишечника практически не изучаются, хотя они могут играть важную роль в развитии заболевания. Авторы нового исследования применили для этого нано- и микроРФКТ, которая позволяет получать трехмерные изображения мягких тканей, традиционно считающихся «невидимыми» для рентгена, с минимальной подготовкой образцов, без разрушительных манипуляций, таких как резка и окрашивание.
Изучались ворсинки и крипты подвздошной кишки, а также ткани мозга мышей. Для исследования выбрали три мышиных модели. APP/PS1 dE9 и APP23 имеют мутации, типичные для человеческой БА; SAMP8 — мышиная модель ускоренного старения, у которой развивается деменция с типичными для БА изменениями мозга (образцы от этой группы дополнительно сравнивались с SAMR1 — родственной моделью с нормальной скоростью старения). В качестве контроля использовали образцы от здоровых мышей дикого типа (WT) тех же возрастов.
РФКТ выявила специфические структурные изменения крипт (углублений) и ворсинок в подвздошной кишке у мышей APP/PS1dE9 и APP23, которых не было у мышей SAMP8 и WT. В частности, у мышей с мутацией БА была увеличена длина ворсинок, а крипты оказались значительно глубже по сравнению с контролями. Ворсинки также были длиннее у старых мышей дикого типа по сравнению с молодыми.
Ожидаемо, в мозге мышей APP/PS1dE9 и APP23 присутствовали отложения β-амилоида, причем морфология бляшек у двух линий различалась.
НаноРФКТ дала возможность детально изучить морфологию клеток Панета и бокаловидных клеток, участвующих в секреции слизи и сохранении гомеостаза кишечника, энтеральные нейроны различных типов, кровеносные сосуды с заполняющими их эритроцитами и телоциты (особый тип интерстициальных клеток, которые, очевидно, участвуют в иммунном ответе; авторы назвали их «терапевтическим ресурсом, который срочно требует дальнейшего изучения»). До сих пор телоциты идентифицировали только иммуногистохимическими методами или с помощью электронной микроскопии.
По мнению авторов, определение характерных для БА структурных изменений с помощью РФКТ может иметь решающее значение для раннего выявления и прогнозирования заболевания. Как сообщается в пресс-релизе, ученые планируют исследовать механизмы взаимодействия энтеральных нейронов с центральной нервной системой при болезни Альцгеймера, что позволит определить терапевтические цели и разработать новые методы лечения.
Источник
Palermo F., et. al. Investigating gut alterations in Alzheimer’s disease: In-depth analysis with micro- and nano-3D X-ray phase contrast tomography // Science Advances 11, 1-12 (2025), published online 31 January 2025. DOI: 10.1126/sciadv.adr8511