Кишечный микробиом сигнализирует о ранней стадии болезни Альцгеймера

Авторы статьи в Science Translational Medicine установили, что микробиом кишечника пациентов с доклинической формой БА отличается по составу от микробиома когнитивно здоровых пациентов.

Микробные сообщества человеческого кишечника включают более 10¹² бактериальных клеток, представляющих тысячи таксонов. Состав микробиома существенно влияет на физиологию и метаболизм человека. Некоторые микроорганизмы тренируют иммунную систему млекопитающих при рождении, другие проявляют иммуномодулирующую активность в течение жизни. Нарушения состава микробиома ассоциированы с различными заболеваниями, включая нейродегенеративные.

Патобиология болезни Альцгеймера прогрессирует от когнитивно-нормальной до когнитивно-нормальной с биомаркерными признаками БА и затем — симптоматической БА. Для диагностики используются ПЭТ и МРТ, а также анализы спинномозговой жидкости (СМЖ) на β-амилоид (Аβ), тау-белок и маркеры нейродегенерации. Комбинация маркеров AT(N) (амилоид-тау-нейродегенерация) показывает, что нейропатология возникает задолго до появления клинических симптомов.

Ранее было установлено, что стул людей с симптомами БА содержит повышенное количество Bacteroidetes и пониженное — Firmicutes. Подобный дисбаланс обнаружен и при других хронических воспалительных состояниях. Изменения в микробиоме кишечника коррелируют с наличием в СМЖ биомаркеров БА, включая фосфорилированный тау-181 и Аβ. Изменения в бактериальном составе стула пациентов с симптомами БА сопровождаются нарушениями пути Р-гликопротеина в эпителиальных клетках кишечника, что способствует воспалению и нарушению гомеостаза. Наконец, у лиц с БА в кровотоке повышена концентрация липополисахарида, предположительно кишечно-микробного происхождения.

Новое исследование посвящено таксономическому составу микробиоты кишечника у участников лонгитюдных исследований болезни Альцгеймера — 164 когнитивно нормальных людей в возрасте от 68 до 94 лет, у 49 из которых были обнаружены биомаркеры ранней доклинической формы БА. Участники регулярно проходили ПЭТ и МРТ, для них были известны генетические риски БА (статус носительства APOEε4), данные о питании. У них брали образцы СМЖ и крови, а также образцы стула.

Метагеномный анализ микробиома кишечника показал, что таксономические профили у лиц с доклинической БА и здоровых участников различаются. Изменение состава микробиома кишечника коррелировало с патологическими биомаркерами Аβ и тау, но не с биомаркерами нейродегенерации. Это позволяет предположить, что микробиом кишечника изменяется на ранних стадиях заболевания: биомаркеры Aβ и тау появляются до симптомов. Сильнее всего ассоциированы с доклиническим статусом БА  Dorea formicigenerans, Oscillibacter sp., Faecalibacterium prausnitzii, Coprococcus catus и Anaerostipes hadrus. Примечательно, что соотношения Firmicutes/Bacteroidetes в двух группах не продемонстрировали статистически значимых различий. Микробные пути, наиболее сильно связанные с доклиническим статусом БА, включают те, которые участвуют в деградации аргинина и орнитина, тогда как со здоровым состоянием был связан путь деградации глутамата.

Между первыми бляшками в головном мозге, образованными Aβ, и клиническими симптомами проходит по меньшей мере 10 лет. Поэтому раннее выявление молекулярных признаков патологии БА критически важно для своевременного начала лечения. В этом может помочь обнаружение микробиомных сигнатур болезни. Механизмы, определяющие влияние кишечника на прогрессирование БА, еще не выяснены, но возможно, что воздействие на кишечный микробиом позволит обратить вспять болезнь или улучшить состояние пациента. На моделях животных уже показано, что манипулирование микробиотой кишечника препятствует тау-опосредованной нейродегенерации; микробиота здоровых людей может смягчать когнитивные нарушения на мышиной модели БА.

Для ранней диагностики БА используют технологии машинного обучения, которые на базе ряда параметров прогнозируют развитие клинических симптомов. Авторы работы показали, что информации о кишечном микробиоме улучшают производительность классификаторов для определения доклинического статуса БА. Особенно большое значение это имеет при отсутствии данных люмбальной пункции и ПЭТ.

Анализ крови выявляет болезнь Альцгеймера на ранней стадии