Аналог психоделика квипазина уменьшает симптомы депрессии у мышей и при этом не влияет на ЖКТ

Квипазин (1-(2-хинолинил)пиперазин) — серотонинергическое соединение, впервые полученное в 1960-х годах. Предполагалось, что из него удастся сделать антидепрессант, но на рынок он так и не вышел. Среди побочных эффектов квипазина — тошнота, рвота, диарея, а при высоких дозах психоделические эффекты (правда, описанные только в экспериментах на животных). Тем не менее он продолжает рассматриваться как прототип нового структурного класса лекарственных препаратов. Авторы статьи в Science Signaling использовали стратегический химический дизайн, чтобы разработать аналог квипазина, который вызывает у мышей меньше побочных эффектов со стороны ЖКТ, но при этом снижает тревожность и депрессию.

В последнее десятилетие возник интерес к психоделикам, многие из которых продемонстрировали перспективные терапевтические свойства при депрессии, посттравматическом стрессовом расстройстве и некоторых формах зависимости. Однако галлюцинации и рвота — неприемлемые побочные эффекты. Большинство психоделиков взаимодействуют с рецептором серотонина 5-HT_2AR, но они также активируют рецептор 5-HT₃R, отсюда тошнота и рвота. Аналог квипазина, созданный авторами статьи, активирует 5-HT_2AR, но не 5-HT₃R, и благодаря этому не вызывает побочных эффектов со стороны ЖКТ.

В молекуле квипазина есть три атома азота, которые, как показали авторы, необходимы для связывания с 5-HT_2AR. Аналог квипазина с еще одним атомом азота вместо углерода в положении 3 хинолина сохранял частичную активность в отношении 5-HT_2AR и при этом не взаимодействовал с рецептором 5-HT₃R. Эту молекулу-аналог с повышенной селективностью обозначили аббревиатурой VCU-1012 (от Virginia Commonwealth University — Виргинский университет Содружества, где работают многие соавторы).

У мышей, которым внутрибрюшинно вводили VCU-1012, увеличилась плотность дендритных шипиков в лобной коре головного мозга, что указывает на повышение синаптической пластичности. Известно, что снижение плотности синапсов в лобной коре играет ключевую роль в патофизиологии ряда нейропсихиатрических расстройств, а повышать ее могут агонисты 5-HT_2AR.

Кроме того, у мышей, получавших VCU-1012, уменьшилось время неподвижности в тесте принудительного плавания, то есть снизились проявления пассивного поведения, говорящего о депрессии (у мышей с нокаутом 5-HT_2AR этот эффект исчезал). Также стало менее выраженным тревожное поведение, вызванного химиотерапией (внутрибрюшинными инъекциями паклитаксела). VCU-2012 не влиял на ЖКТ у животных, а побочные эффекты при скрининге на 40 других рецепторах и транспортерах нейромедиаторов оказались минимальными. При этом он все же вызывал у мышей подергивания головы, которые указывают на галлюциногенное действие. Терапевтические эффекты были длительными и наблюдались через 24 часа после введения препарата, когда галлюциноподобные эффекты сходили на нет.

Полученные результаты служат ориентиром для рационального проектирования препаратов против нейропсихиатрических расстройств, более подходящих для клинического применения, чем прототипы, отмечают авторы.

МикроРНК восстановили общительность мышей с иммунодефицитом