Рецепторы боли в опухоли способствуют ее ускользанию от иммунного ответа

Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) занимает шестое место по распространенности среди всех видов рака. Он вызывается вирусами папилломы человека высокого риска или мутациями, преимущественно связанными с алкоголем и табаком. Так как многие пациенты с ПРГШ не реагируют на иммунотерапию (например, цетаксимаб, ведущая таргетная терапия для плоскоклеточного рака головы и шеи, обеспечивает лишь скромные клинические преимущества), продолжается поиск иммуносупрессорных факторов в микроокружении опухоли. Исследователи из США и Канады показали, что важную роль в иммуносупрессии играют нейроны.

ПРГШ развивается в областях, иннервируемым черепными нервами. В опухолях присутствуют окончания ноцицепторов (нейронов, отвечающие за восприятия боли), а тела их локализованы в ганглиях тройничного нерва. Ноцицепторы иннервируют и меланому, причем взаимодействуют с клетками врожденного и адаптивного иммунитета. Межклеточную коммуникацию обеспечивают, в частности, малые внеклеточные везикулы (МВВ) — секретируемые клетками мембранные пузырьки диаметром 50–150 нм. Известно, что МВВ могут играть важную роль в прогрессировании онкозаболеваний.

Чтобы изучить, как взаимодействуют ноцицепторные нейроны, опухолевые клетки и клетки иммунной системы, авторы нового исследования использовали мышиные сингенные модели ПРГШ. В одном из типов опухолевых клеток, которые пересаживали мышам, были инактивированы гены ГТФаз, необходимых для высвобождения МВВ. Опухоли, возникшие из этих клеток, росли медленнее. А когда такие клетки пересаживали мышам без ноцицепторных нейронов, рост опухоли был заблокирован полностью. Следовательно, МВВ, высвобождаемые опухолевыми клетками, привлекают ноцицепторы в ложе опухоли, и это способствует развитию болезни.

Авторы также показали, что инфильтрирующие опухоль нейроны подвергаются транскрипционным модификациям и производят повышенные количества нейропептидов, в том числе вещества Р — этот короткий пептид имеет разнообразные функции, помимо участия в восприятии боли, в том числе расширяет сосуды и привлекает клетки иммунной системы.

При совместном культивировании нейронов и опухолевых клеток нейроны активнее высвобождали цитокины, включая интерлейкин-6 (Il-6), Ccl2, Ccl19, Cxcl5, Cd30l, Cxcl16 и Timp1. Повышение уровня Il-6 было опосредовано как опухолевыми МВВ, так и секретируемым нейронами веществом Р.

Il-6 привлекает миелоидные супрессорные клетки (MDSC), подавляющие иммунный ответ. Действительно, у мышей, не имеющих ноцицепторных нейронов, в ложе опухоли было меньше миелоидных супрессорных клеток (MDSC). Это проверили на моделях ПРГШ и меланомы. Более того, когда клетки костного мозга обрабатывали средой, в которой кокультивировали нейроны и опухолевые клетки, это индуцировало их дифференцировку в MDSC. Эта среда способствовала истощению CD8+ T-клеток; следовательно, функция цитотоксических клеток снижается, если они инфильтрируют опухоль с ноцицепторными нейронами. Как везикулы опухолевых клеток, так и CD8+ T-клетки, в свою очередь, влияли на транскриптом ноцицепторных нейронов.

Итак, в микроокружении опухоли действует петля прямой связи. Секретируемые опухолью МВВ рекрутируют ноцицепторные нейроны и стимулируют секрецию вещества Р, что, в свою очередь, запускает высвобождение Il-6 опухолевыми клетками. В то же время растворимые вещества, секретируемые опухолевыми клетками, усиливают продукцию нейронами Il-6 и других цитокинов, способных как поддерживать, так и подавлять противоопухолевый иммунитет.

Следует учитывать активную роль сенсорных нейронов опухолевого микроокружения в ускользании от иммунного ответа, отмечают авторы. Иммунотерапию пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи и меланомой, необходимо дополнить терапией, направленной на нервные окончания.

Везикулы опухолевых клеток активируют иммунный ответ за счет ДНК на своей поверхности