Рециркулирующие регуляторные Т-клетки способствуют регенерации тимуса

Рециркулирующие регуляторные T-клетки (Treg) играют важную роль в восстановлении тимуса — ключевого органа иммунной системы, отвечающего за созревание Т-клеток. Новые данные, полученные авторами статьи в Immunity, свидетельствуют о том, что Treg, перемещающиеся между периферическими органами и тимусом, активно участвуют в его регенерации. Это открытие может стать основой для разработки новых методов терапии иммунодефицитных состояний, вызванных старением или противораковым лечением.

Эффективная функция тимуса необходима для создания разнообразного пула Т-клеток и обеспечения полноценного иммунного ответа. Возрастная инволюция или повреждение этого органа приводит к снижению выработки Т-клеток и увеличивает риск злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний, повышает смертность и заболеваемость. Поэтому существует значительный интерес к разработке стратегий, направленных на восстановление функции тимуса, особенно для пациентов, проходящих лечение от рака, и пожилых людей. Хотя роль зрелых рециркулирующих Т-клеток в этом процессе недостаточно изучена, известно, что регуляторные T-клетки способны стимулировать регенерацию некоторых тканей, помимо своей классической роли в иммунной регуляции.

Для изучения участия Treg в регенерации тимуса после повреждения ученые использовали несколько экспериментальных моделей, подвергая мышей облучению и химиотерапии и затем исследуя популяции Treg. Основной их целью было определить, как именно Treg способствуют восстановлению тимуса, и выяснить, можно ли использовать эти знания для разработки новых терапевтических методов.

После повреждения тимуса количество Treg в нем увеличивалось, причем именно за счет рециркулирующих клеток, а не резидентных или недавно эмигрировавших из тимуса. Это наблюдение авторы подтвердили с помощью парабиотических моделей: кровеносные системы мышей, клетки которых экспрессировали разные маркеры, хирургически соединяли на 28 дней, что позволило отслеживать миграцию клеток между организмами и появление в поврежденном тимусе как хозяйских, так и донорских Treg.

Для изучения активности генов в этих клетках исследователи провели секвенирование единичных клеток. Анализ транскриптома показал, что Treg экспрессируют множество специфичных для них генов, а также гены факторов, способствующих регенерации, таких как амфирегулин  (Areg), известный своей ролью в восстановлении эпителиальных тканей.

Чтобы подтвердить значимость Areg, ученые получили мышей с возможностью удаления этого гена в Treg-клетках. Отсутствие Areg нарушало регенерацию тимуса после повреждения. Анализ взаимодействий между клетками продемонстрировал, что Areg, продуцируемый Treg-клетками, активирует рецептор эпидермального фактора роста EGFR на эпителиальных клетках тимуса и фибробластах, активируя сигнальный путь MAPK, способствующий восстановлению органа. Обработка мышей антителами к Areg препятствовала регенерации.

Исследователи также изучили влияние старения на Treg. С возрастом их количество снижается, параллельно происходят изменения транскриптома и усиливаются воспалительные сигналы. Однако адоптивный перенос Treg-клеток от молодых мышей старым способствовал улучшению регенерации тимуса после повреждения.

Наконец, ученые показали, что пересадка Treg-клеток от здоровых мышей усиливает регенерацию тимуса как у молодых животных, так и у пожилых. Трансплантация именно тимических Treg приводила к более эффективному восстановлению органа, чем трансплантация Treg из селезенки, что указывает на тканеспецифические свойства этих клеток.

Рециркулирующие Treg экспрессируют хемокиновые рецепторы, которые могут способствовать их миграции в тимус. Однако отсутствие рецепторов не влияло на регенеративные способности Treg-клеток. Пространственный транскриптомный анализ подтвердил, что сигнальный путь EGF был обогащен в медуллярных и корковых областях тимуса после повреждения, и это коррелирует с увеличением экспрессии генов, участвующих в этом пути.

Аналогичная популяция рециркулирующих Treg была обнаружена и в тимусе человека. Эти клетки экспрессировали маркеры CD39 и ICOS, а также гены, схожие с Treg-клетками мышей, включая ICOS, TIGIT и CD39. Эксперименты in vitro показали, что Areg стимулирует рост эпителиальных клеток тимуса человека через MAPK/ERK1/2 сигнальный путь. Это свидетельствует о том, что механизм регенерации тимуса, связанный с Areg и Treg-клетками, может быть общим для человека и мышей.

Таким образом, Treg-клетки и их продукты, в частности, амфирегулин, могут быть использованы в разработке новых терапевтических методов, усиливающих регенерацию тимуса и направленных на преодоление иммуносупрессии, вызванной старением или лечением. Авторы подчеркивают важность дальнейшего изучения роли Treg-клеток в регенерации различных тканей и органов.

Тимус начинает функционировать раньше, чем считалось