Сердце мыши после инфаркта восстановили с помощью пурина

При инфаркте миокарда за несколько минут умирает около 25% кардиомиоциотв. Быстрое восстановление кровотока снижает число погибших клеток, но образование шрама все равно может привести к ремоделированию ткани, сократительной дисфункции и даже сердечной недостаточности. Замена утраченных кардиомиоцитов — важная медицинская задача. Исследователи из Китая заново активировали в сердце взрослой мыши способность к регенерации, характерную для новорожденных мышей, с помощью пуринов.

У новорожденных мышей кардиомиоциты способны пролиферировать после повреждения сердца, так что орган восстанавливается без образования шрама. Регенерирующие кардиомиоциты происходят из небольшой популяции уже существующих кардиомиоцитов. Но уже через несколько дней после рождения способность к регенерации снижается. Ранее ее уже пытались восстановить с помощью транскрипционных факторов, киназ или гипоксии. Хотя у сердец взрослых особей есть ограниченная способность к регенерации, ее недостаточно для восстановления органа после повреждения.

Пролиферирующие взрослые кардиомиоциты похожи на эмбриональные кардиомиоциты. Они используют гликолиз для производства АТФ, в отличие от непролиферирующих клеток. Также для поддержания клеточной пролиферации важен процесс синтеза пуринов de novo. В нем участвует специфичный для мышц фермент Adssl1, катализирующий превращение инозинмонофосфата (IMP) в аденилянтарную кислоту (S-AMP). Но его роль в пролиферации кардиомиоцитов не до конца ясна.

Авторы показали, что по мере взросления уровень Adssl1 в сердечной мышце снижается. И все равно даже во взрослом сердце уровень Adssl1 выше, чем в печени, легких, селезенке, почках или мозге. Под действием гипоксии уровень фермента повышается.

Нокаут Adssl1 подавлял способность к регенерации сердца у новорожденных мышей. У них чаще формировался фиброз и шрамы. С другой стороны, оверэкспрессия Adssl1 в кардиомиоцитах вызывала дедифференцировку и активировала способность к пролиферации. Клетки миокарда были меньше, чем у животных дикого типа, особенно у взрослых мышей, что говорит о повышенном цитокинезе. Таким образом, оверэкспрессия продляет период, когда регенерация сердца возможна.

Далее авторы вызвали инфаркт миокарда, пережав коронарную артерию мыши. У животных с оверэкспрессией Adssl1 сердце работало намного лучше через 7, 28 и 90 дней после инфаркта. У них было больше клеток, в которых происходил цитокинез и митоз. Способность к пролиферации и метаболизм взрослых кардиомиоцитов напоминали эмбриональные кардиомиоциты.

Введение Adssl1 с помощью вирусного вектора не влияло на работу сердца мышей, но после инфаркта помогало сердцу восстанавливаться, как и оверэкспрессия, активируя пролиферацию. На крысиных миоцитах авторы показали, что в этих процессах задействован сигнальный путь mTORC1.

Авторы использовали жидкостную хроматографию с тандемной масс-спектрометрией, чтобы проанализировать, как изменяются уровни метаболитов в клетках с оверэкспрессией Adssl1. Некоторых пуриновых метаболитов стало больше, например, S-AMP и инозина. Тогда исследователи добавили S-AMP, инозин, аденозин и аденин к крысиным миоцитам. Одновременно в них подавили сигнальный путь mTORC1. Инозин и аденозин значительно реактивировали путь mTORC1. А S-AMP, гуанин, дезоксиинозин, гипоксантин и пиримидины (уридин, цитидин и тимидин) не оказали влияния на сигнальный путь mTORC1.

В крысиных клетках с нокдауном Adssl1 инозин, но не S-AMP, восстанавливал способность к пролиферации. Инозин часто используют в медицине. Авторы показали, что инозин помогал мышам восстанавливаться после инфаркта и увеличивал выживаемость.

Таким образом, фермент Adssl1 активирует пролиферацию кардиомиоцитов через сигнальный путь mTORC1. Активация Adssl1 — многообещающая стратегия для восстановления сердца после повреждения. Авторы предполагают, что для этого можно использовать инозин.

Препарат от рассеянного склероза восстанавливает сердце мыши после инфаркта