Сероводород в митохондриях улучшает состояние здоровья стареющих нематод

Ученые из Эксетерского университета (Великобритания) вместе с коллегами исследовали влияние сероводорода на продолжительность жизни и здоровье нематод Caenorhabditis elegans. Они обнаружили, что небольшие дозы сероводорода, направленно доставляемые в митохондрии, улучшали состояние здоровья червей в ходе старения, сохраняли структуру митохондрий, активность митохондриальной цитратсинтазы и нервно-мышечную силу животных. У взрослых нематод mtH₂S (митохондриально-направленный сероводород) снижал экспрессию компонентов митохондрий и цитоскелета, а также главных компонентов метаболизма пероксисом, которая контролируется факторами транскрипции ELT-6 и ELT-3, ассоциированными со старением.

В первую очередь авторы сравнили влияние на продолжительность жизни нематод C. elegans митохондриально-направленных и нецелевых доноров сероводорода — химических соединений AP39 и NaGYY4137 соответственно. Личинок нематод выращивали в среде с добавлением этих компонентов. У особей, выращенных в присутствии нецелевого (то есть доставляющего сероводород не только в митохондрии, но и в другие части клетки) донора сульфидов NaGYY4137, продолжительность жизни увеличивалась на 20% по сравнению с контролем. Продолжительность жизни нематод, выращенных в среде с митохондриально-направленным донором сероводорода AP39, увеличивалась на 30%, при том, что дозировка этого соединения была в 1000 раз ниже, чем у NaGYY4137, а в эквивалентной дозировке нецелевой донор H₂S не оказывал значительного влияния на продолжительность жизни червей.

Кроме того, оба вещества увеличивали скорость движения на протяжении всей жизни животных, так же как и показатель нервно-мышечной силы. Не оказывая существенного влияния на здоровье нематод в раннем возрасте, AP39 улучшал продолжительность жизни и показатели здоровья нематод в ходе старения.

Антивозрастные эффекты доноров сероводорода изучили и на субклеточном уровне. Исследование провели на трансгенных животных с митохондриями, меченными флуоресцентным белком. Это позволило отслеживать изменение структуры митохондрий по мере взросления. В первое время препараты никак не влияли на состояние митохондрий, однако на второй день после наступления взрослой стадии в группе нематод, культивированных в среде с нецелевым NaGYY4137, количество митохондрий с неповрежденной структурой было вдвое больше, чем в контроле, а в группе AP39 — в три раза. На четвертый день целостность митохондрий сохранялась только у нематод, выращенных в среде с AP39. В контрольной группе со второго дня взрослой стадии развития нематод прогрессивно увеличивалось количество фрагментированных митохондрий, в то время как NaGYY4137 задерживал фрагментацию до 8–12 дней взрослой стадии, а AP39 — до 14 дней.

Чтобы выяснить механизм регулирования продолжительности жизни нематод под действием сероводорода, авторы работы производили нокдаун ферментов, участвующих в эндогенном синтезе H₂S. Выяснилось, что эти ферменты (cth-2 , mpst-1 и cbs-1) необходимы для того, чтобы экзогенный сероводород, полученный из AP39, продлевал жизнь и улучшал здоровье животных. У особей с нокдауном этих ферментов, даже если они росли на среде с AP39, по мере старения снижался уровень сульфидов в организме. Белок daf-16 из семейства транскрипционных факторов FOXO, связанный с продолжительностью жизни у нематод, тоже оказался необходимым для эффекта AP39.

Введение как митохондриально-направленных, так и нецелевых доноров сульфидов в питательную среду взрослых нематод не продлевало их жизнь, но способствовало более высоким показателям здоровья. Добавление AP39 на 4-й и 10-й день после наступления взрослой стадии развития улучшало состояние митохондрий и организацию саркомеров. Кроме того, снижалось количество митохондриального супероксида у взрослых нематод. Таким образом, эффекты митохондриальной доставки H₂S, в частности, защита структуры митохондрий и саркомеров, наблюдались у взрослых особей, у которых уже появлялись дефекты клеточного старения.

Авторы также продемонстрировали, что положительное действие H₂S на продолжительность жизни нематод регулируется экспрессией генов elt-6 и elt-3. Эти гены кодируют факторы транскрипции, которые относятся к семейству GATA и управляют процессами старения. Ранее была описана связанная с возрастом активация elt-6 и репрессия elt-3 у нематоды, что, в свою очередь, изменяет экспрессию около 1300 генов.

Митохондриально-направленные источники сероводорода можно рассматривать как потенциальные препараты для борьбы со старением. Эксетерский университет передал полученные результаты дочерней компании MitoRx Therapeutics, сообщается в пресс-релизе.

Таурин замедлил старение червей и макак и продлил жизнь мышам на 10–12%