Создан новый метод прогнозирования ключевых периодов активности генов в развивающемся мозге

Своевременное включение и выключение генов необходимо для нормальной дифференцировки клеток, сбои в этих процессах могут привести к патологиям развития. Эпигенетические механизмы, например, модификации гистонов, влияют на регуляцию этих процессов, однако динамика этих механизмов во времени пока остается малоизученной.

Авторы статьи в Nature Communications предположили, что эпигенетические процессы, как и транскрипция, подчиняются биофизическим закономерностям. Сначала активация идет ускоренно и усиливается за счет кооперативных механизмов, а затем постепенно замедляется из-за насыщения регуляторных факторов. Таким образом, они выделили два параметра — кооперативность и насыщение, и сделали их основой для создания модели под названием chronODE.

Платформа chronODE выполняет аппроксимацию, то есть снижение шума в данных, и нейросетевое предсказание экспрессии генов на основе структуры хроматина. В chronODE используется двунаправленная рекуррентная нейронная сеть (biRNN), которая обрабатывает данные о доступности хроматина во времени в регуляторных элементах, связанных с геном, и предсказывает экспрессию этого гена во времени.

На основе этой модели ученые выделили три группы генов: «ускорители», «переключатели» и «замедлители». Ускорители важны на поздних этапах развития, переключатели отражают активные изменения экспрессии генов в пик формирования, а замедлители важны для начальных этапов развития.

Метод провалидировали на мультиомиксных данных из развивающегося мозга мышей. Оказалось, что около 87% генов демонстрируют паттерны экспрессии, хорошо обьясняемые моделью. Быстро активирующиеся гены с высоким уровнем насыщения встречаются редко; авторы объясняют это тем, что клетки не могут экспрессировать гены одновременно и быстро и в большом количестве. При этом гены, обладающие разной кинетикой экспрессии, выполняют разные функции. Поздно активируемые гены связаны с митохондриальным метаболизмом, а рано активируемые— с нуклеотидным и аминокислотным метаболизмом.

Анализ данных секвенирования единичных клеток показал, что чем позже появляется клетка, тем строже ограничены кинетические паттерны экспрессии генов. При этом у клеток на ранних этапах эмбриогенеза быстрее активируются жизненно важные гены, а скорость экспрессии таких генов может отражать значимость гена для выживания клетки.

Затем с помощью chronODE ученые исследовали работу регуляторных элементов хроматина. Оказалось, что почти половина всех генов управляется сразу несколькими регуляторными элементами, причем одни из них активируют ген, а другие подавляет. Такие гены авторы называют poly-pattern, и они чаще участвуют в развитии мозга, чем гены mono-pattern, у которых регуляция происходит только в одну сторону.

По мнению авторов, chronODE может использоваться не только для изучения нейроразвития, но и для решения более прикладных задач, например, для повышения эффективности генной терапии. Они показали, что гены с похожей кинетикой активации могут быть синхронизированы по времени, и поэтому при генной терапии важно выбрать правильное временное окно, когда эти гены наиболее чувствительны к регуляции. Модель будет полезна как для улучшения существующих методов генной терапии, так и для создания новых подходов к лечению.

Изменения экспрессии генов в нейронах и астроцитах сходны при шизофрении и старении