«Страж генома» p53 участвует в восстановлении повреждения эпителия

Белок p53 хорошо известен как важнейший регулятор клеточного цикла при возникновении повреждений в ДНК, за что он получил прозвище «страж генома». Однако, как показало недавнее исследование, опубликованное в Science, p53 также задействован в восстановлении повреждений эпителиальных тканей. При возникновении повреждения в эпителии клетки из прилежащих участков начинают мигрировать к ране, восстанавливая целостность ткани. Этот процесс начинается с появления клеток-лидеров, которыми первыми устремляются в поврежденную область. Как оказалось, p53 необходим для появления клеток-лидеров; он также участвует в регуляции миграции клеток.

Авторы исследования работали с эпителиальными клетками линии MDCK, которую часто используют как модель для изучения восстановления эпителия и сопровождающей его миграции клеток. Ученые показали, что в лидерных клетках, спонтанно появляющихся в культуре, повышен уровень экспрессии p53. Активация p53 стимулировала появление лидерных клеток. Нокаут p53 с помощью CRISPR-Cas приводил к тому, что появление лидерных клеток в культуре прекращалось даже под действием ДНК-повреждающего агента митомицина C.

Помимо p53, в лидерных клетках наблюдалась повышенная экспрессия его эффекторного белка p21. Активация синтеза p21 также способствовала образованию лидерных клеток. Повышенная экспрессия этого белка приводила к усилению экспрессии интегрина β1 и киназы PI3K, которые являются маркерами лидерных клеток и необходимы для их миграции. Активация p53 и p21 в спонтанно возникающих лидерных клетках приводила к подавлению активности циклин-зависимых киназ (CDK).

Исследователи установили, что подавление CDK и, как следствие, остановка клеточного цикла происходит и в лидерных клетках, образование которых было стимулировано повреждением. Эти клетки-лидеры также характеризуются повышенной экспрессией p53 и p21. Оказалось, что фактором, активирующим экспрессию p53, является само повреждение: активация экспрессии p53 происходит в эпителиальных клетках, непосредственно окружающих поврежденную область. Именно p53 и p21 способствуют миграции клеток в область повреждения и восстановлению целостности эпителия. В то же время подавление активности этих белков тормозит восстановление эпителия.

После восстановления повреждения бывшие клетки-лидеры элиминируются путем вытеснения или апоптоза. Если же клетки остаются в ткани, то нарушается регулярная морфология эпителия.