Тикагрелор и осельтамивир помогают организму бороться с бактериальным сепсисом

Тромбоциты играют главную роль в борьбе с заражением крови бактерией Staphylococcus aureus. Ее основной фактор вирулентности — α-токсин — способствуют снижению числа тромбоцитов в крови. Ученые из США показали, что одобренные FDA препараты тикагрелор и осельтамивир нарушают этот механизм, препятствуют снижению тромбоцитов и повышают выживаемость у мышей.


Credit:
Oleksii Nazarenko | 123rf.com

Заражение крови бактерией Staphylococcus aureus имеет высокую летальность, около 20–30%, несмотря на современные методы лечения. Оно также может привести к сепсису или эндокардиту. Рост числа антибиотикорезистентных штаммов не улучшает ситуацию. Даже обычные штаммы S. aureus могут уклоняться от иммунной системы и антибиотиков несколькими способами. Ученые из США исследовали механизмы токсичности золотистого стафилококка при заражении крови и альтернативные методы терапии.

При наблюдении за 49 пациентами с вызванным S. aureus заражением крови ученые отметили значительное снижение числа тромбоцитов. Снижение было ассоциировано со смертностью. При этом число тромбоцитов не коррелировало с концентрацией IL-1b и тяжестью заболевания, оцененной по системе APACHE. Эти результаты подтверждали гипотезу о том, что именно тромбоциты, а не лейкоциты играют ключевую роль в очистке крови от инфекции.

При заражении мышей S. aureus уже через два часа число тромбоцитов снизилось на 37,6%, а число бактерий в крови и почках значительно возросло. Если у здоровой мыши экспериментально снизить число тромбоцитов, то ее кровь хуже убивает S. aureus ex vivo.

Основной фактор вирулентности золотистого стафилококка — α-токсин — цитотоксичен по отношению к тромбоцитам и вызывает их агрегацию. Высокий уровень производства α-токсина ассоциирован с уменьшением числа тромбоцитов. При введении мышам мутантного штамма DHla, не производящего α-токсин, S. aureus быстрее выводился из мышиного организма, а число тромбоцитов снижалось не так сильно.

Ингибитор P2Y12 тикагрелор, одобренный FDA, ингибирует активацию тромбоцитов. Его применяют для снижения риска инфаркта или инсульта. Ученые проанализировали, можно ли использовать тикагрелор для борьбы с S. aureus.

Тромбоциты обработали тикагрелором, после чего инкубировали их с S. aureus. Через два часа обработанные тромбоциты уничтожили в 2,2 раза больше бактерий, чем необработанные. При этом тикагрелор не способствовал работе макрофагов и нейтрофилов и не ингибировал рост золотистого стафилококка сам по себе.

Тикагрелор защищал тромбоциты от действия α-токсина. Когда зараженным S. aureus мышам давали тикагрелор, число тромбоцитов у них уменьшалось не так сильно, как у контрольных, число бактерий в крови и органах снижалось, а десятидневная выживаемость повышалась.

Белок AMR выводит из циркуляции «старые» тромбоциты с пониженным сиалированием (присоединением сиаловой кислоты) гликопротеинов и гликолипидов на их поверхности. S. aureus и α-токсин ускоряют этот процесс, активируя сиалидазу тромбоцитов (Neu1). Тикагрелор, в свою очередь, ингибирует активность сиалидазы, останавливая преждевременный вывод тромбоцитов из кровотока.

Трансгенных мышей без AMR (Asgr2−/−) заражали S. aureus. Число тромбоцитов у таких мышей не снижалось, а выживаемость возрастала, что подтверждает роль AMR в снижении числа тромбоцитов золотистым стафилококком. У трансгенных мышей без гена сиалилтрансферазы (St3gal4−/−) изначально число тромбоцитов было снижено, а при заражении стафилококком мыши быстрее погибали, но число тромбоцитов больше не снижалось.

Препарат осельтамивир, одобренный FDA, ингибирует сиалидазу гриппа и применяется для облегчения его симптомов. Однако осельтамивир не обладает абсолютной селективностью. На трансгенных мышах Asgr2−/− ученые показали, что осельтамивир ингибирует десиалирование тромбоцитов после заражения S. aureus. У мышей дикого типа осельтамивир предотвращает снижение тромбоцитов при заражении и повышает выживаемость.

Для заражения мышей стафилококком без α-токсина (DHla) требуется больше бактерий, но ни тикагрелор, ни осельтамивир не помогают в борьбе с инфекцией.

По мнению авторов, эти результаты имеют потенциал, который позволит перейти к клиническим исследованиям.


Источник

Sun J., et al. // Repurposed drugs block toxin-driven platelet clearance by the hepatic Ashwell-Morell receptor to clear Staphylococcus aureus bacteremia // Science Translational Medicine, 13, 586, published March 24, 2021, DOI: 10.1126/scitranslmed.abd6737

Добавить в избранное

Вам будет интересно