Циркулирующая мтДНК — предиктор тяжелого состояния и смерти при COVID-19

Специалисты из Вашингтонского университета в Сент-Луисе и Университета Сапиенца в Риме нашли еще один признак, связанный с тяжелым течением COVID-19 и позволяющий предсказывать риск смертельного исхода. Это митохондриальная ДНК, циркулирующая в крови. Статья с результатами работы опубликована на сайте препринтов bioRxiv.

Место митохондриальной ДНК — в митохондриях, и, если она выходит наружу из клеток, это признак их повреждения или гибели. Ранее было показано, что вирусная инфекция может сопровождаться появлением определенных молекул, связанных с повреждением клеток (так называемые damage associated molecular patterns, DAMP), и эти молекулы активируют врожденный иммунный ответ. В число молекул DAMPs входит и митохондриальная ДНК. В данном исследовании ученые проверили, может ли свободная мтДНК в крови стать маркером тяжести COVID-19. Сегодня не вызывает сомнений, что COVID-19 вызывает повреждения многих систем и органов. В тяжелых случаях у пациентов развиваются острый респираторный дистресс-синдром, цитокиновый шторм и мультиорганная недостаточность, которая может привести к смерти. Предполагают, что причинами этих осложнений становится чрезмерная активация врожденного иммунного ответа.

Авторы исследования наблюдали за 97 пациентами, госпитализированными с лабораторно подтвержденным COVID-19. Возраст пациентов — от 54 до 73 лет, более половины — мужчины, 77 % — афроамериканцы, чуть меньше половины имели избыточную массу тела. Более половины (56,7%) пациентов нуждались в интенсивной терапии, более четверти (25,8%) были интубированы для искусственной вентиляции легких. Такой же (25,8%) оказалась и итоговая смертность, хотя авторы не уточняют, скончались ли те же самые пациенты, которые находились на ИВЛ.

Для определения циркулирующей в крови мтДНК использовали метод количественной ПЦР, с его помощью в плазме крови измеряли количество фрагментов гена MT-CYTB, кодирующего митохондриальный белок цитохром b. Измерения проводили в первые 24 часа нахождения пациентов в клинике. Уровень MT-CYTB был выше у пациентов, которые скончались, по сравнению с выжившими. Метод мультивариантной логистической регрессии подтвердил, что уровень MT-CYTB в плазме представляет собой фактор риска смерти от COVID-19, независимый от других факторов – возраста, пола и сопутствующих заболеваний.

Далее, оказалось, что уровень MT-CYTB в плазме выше у тех пациентов, которые нуждались в интенсивной терапии, по сравнению с остальными, и этот фактор опять таки независим от возраста, пола и сопутствующих заболеваний фактор риска того, что пациенту требуется интенсивная терапия. Такая же корреляция обнаружилась и с необходимостью ИВЛ.

Циркулирующую в крови мтДНК сравнили с другими клиническими маркерами тяжелого течения COVID-19 — уровнями С-реактивного белка, лактатдегидрогеназы (LDH), ферритина и D-димера (продукт распада фибрина, образующийся после разрушения тромба). Выяснилось, что свободная мтДНК в той же степени, что и другие клинические маркеры, предсказывает риск смерти, а риск необходимой интенсивной терапии и ИВЛ предсказывает даже точнее.

Было показано, что уровень мтДНК умеренно коррелирует с уровнем интерлейкина-6, основного провоспалительного цитокина, вовлеченного в патогенез COVID-19, но точнее, чем с IL-6 предсказывает необходимость интенсивной терапии, ИВЛ и вероятность смерти. В то же время мтДНК в высокой степени коррелирует с уровнем sC5b-9, последний служит маркером активации комплемента. Отмечается также корреляция свободной мтДНК с отношением нейтрофилов к лимфоцитам. 

Таким образом, высокий уровень мтДНК в плазме крови можно рассматривать как ранний маркер тяжелого течения COVID-19 и риска смерти; он предсказывает риск независимо от возраста, пола и сопутствующих заболеваний. Это говорит о вероятной роли некроза клеток, в ходе которой высвобождается мтДНК, в патогенезе COVID-19. Специфическая разновидность некроза, называемая некроптоз, — тот самый вид клеточной смерти, при котором из погибающей клетки выделяются поврежденные митохондрии. Хотя, уточняют авторы, источником свободной мтДНК может быть не только некроптоз; она может высвобождаться из клеток также при активации клеток врожденного иммунитета, например нейтрофилов. Чтобы найти все источники циркулирующей в крови мтДНК, а также выяснить связь этого показателя с патогенезом COVID-19, нужны дополнительные исследования.