Вирус Зика передается от матери ребенку из-за отложенного интерферонового ответа в плаценте

Исследователи из Китая заражали вирусом Зика клетки хориокарциномы человека, астроциты и эпителиальные клетки канальцев почек человека, после чего анализировали РНК. Они установили, что иммунный ответ на вирус обладает тканевой специфичностью. Изучение экспрессии генов клеток плаценты в разные моменты времени показало, что значительный интерфероновый ответ развивается только через 24 часа после заражения. Это, по мнению авторов, может объяснить быструю репликацию вируса Зика в плаценте и его вертикальную передачу.

Credit:
123rf.com

Вирус Зика (ZIKV) был впервые изолирован в 1947 году. Он передается с укусом комара и в последние десятилетия стал причиной крупных эпидемий. Сама инфекция обычно протекает в легкой форме или бессимптомно, однако у беременных заражение вирусом может приводить к рождению детей с микроцефалией и другими врожденными пороками развития. ZIKV заражает многие ткани человека и надолго задерживается в организме. Изучение транскриптомов инфицированных клеток уже продемонстрировало высокую эффективность заражения тканей плаценты и мозга зародыша. Однако до сих пор мало известно о том, как вирус влияет на другие клетки и ткани человека, а также о том, почему различные клетки по-разному реагируют на инфекцию. Исследователи из Китая провели систематичный анализ биологических процессов, которые затронуты в различных типах клеток при заражении ZIKV.

Авторы заражали вирусом клетки хориокарциномы человека (JEG-3), астроциты (U-251 MG) и эпителиальные клетки проксимальных канальцев почек человека (HK-2), после чего детально анализировали их РНК. Через 24 часа после инфекции они определили дифференциально экспрессируемые гены (DEG) в зараженных клетках по отношению к контролям. В клетках JEG-3 повысилась экспрессия 142 генов и снизилась экспрессия 32 генов, в клетках U-251 MG — 1261 и 165 генов соответственно, в клетках HK-2 — 892 и 638 генов соответственно. Только 33 DEG из 2973 были общими для всех трех клеточных линий. Это гены, связанные с противовирусной активностью — подавляющие вирусную репликацию (IFIT1, IFIT5, ISG20, OAS1, OAS3 и RSAD2), регулирующие противовирусный врожденный иммунитет (DDX58, IFIH1) и выработку интерферона типа I (DHX58), участвующие в активации T-клеток (HSH2D) и другие. У клеток JEG-3 было меньше DEG, чем у других двух видов клеток.

В целом же сильнее всего оказались затронуты гены, связанные со врожденным иммунитетом — IFNL1, IFNL3, RSAD2, ZBP1 и OAS2. Ранее уже было показано, что гены IFNL защищают от вирусной репликации. ZIKV повышает уровень экспрессии IFNL3 в клетках JEG-3 в 351 раз, а уровень экспрессии IFNL1 в клетках U-251 MG — в 102,6 раза, что может говорить о большей чувствительности гена IFNL3 в плаценте. В клетках HK-2 экспрессия этих генов не повышается, но врожденный иммунитет все равно активируется. Например, активируемый ZBP1 связывает чужеродную ДНК и индуцирует выработку интерферона типа I. Авторы говорят о том, что иммунный ответ на ZIKV обладает тканевой специфичностью.

В то же время в клетках понижается активность биологических процессов, связанных с метаболизмом, что соотносится с ранее полученными данными о том, что заражение ZIKV запускает перестройку метаболизма клетки хозяина. Инфекция ZIKV индуцирует сильный воспалительный ответ.

Подробнее авторы изучили клетки плаценты JEG-3. Через три часа после инфекции они идентифицировали 287 DEG, через 12 часов после инфекции — 82 DEG, а через 24 часа — 174 DEG. Интересно, что между этими тремя группами было всего два общих гена. Авторы предполагают, что снижение числа DEG через 12 часов после инфекции вызвано реакцией компенсации. Экспрессия генов IFNL1, IFNL3, ISG15 и ISG20 была только незначительно выше нормы до 24 часов после заражения, что говорит о значительной, но отложенной выработке интерферона, то есть вирус подавляет противовирусный ответ организма-хозяина. Это похоже на то, как SARS-CoV-2 действует на эпителиальные клетки дыхательных путей.

Авторы подчеркивают, что разные штаммы вируса могут по-разному влиять на клетки и ткани. В целом заражение вирусом Зика активирует сигнальный путь GnRH в клетках JEG-3, MAPK — в клетках U-251 MG, PPAR — в клетках HK-2, а сигнальный путь, связанный с интерфероном, — во всех типах клеток. Отложенный интерфероновый ответ в инфицированных клетках плаценты может объяснить, почему ZIKV так быстро там реплицируется.

Источник:

Zhi-lu Chen, et al. Revealing the characteristics of ZIKV infection through tissue-specific transcriptome sequencing analysis // BMC Genomics, 23, 697 (2022), published October 08, 2022, DOI: 10.1186/s12864-022-08919-5

Добавить в избранное