Показан фактор резистентности раковых клеток к ферроптозу

Одна из стратегий борьбы с раковыми клетками — индукция в них ферроптоза с помощью ингибиторов GPX4. Однако некоторые раковые клетки устойчивы к такому виду терапии. Ученые из США выяснили, что за резистентность отвечает липопротеиновый рецептор LRP8, который поддерживает клеточный пул селена, необходимый для трансляции GPX4.

Изображение
Селеноцистеин

Credit:
123rf.com

Ферроптоз — это программируемая окислительная некротическая гибель клетки, для которой характерно железо-зависимое перекисное окисление липидов. Селенопротеин глутатионпероксидаза 4 (GPX4) предотвращает ферроптоз, превращая липидные пероксиды в нетоксичные липидные спирты. Ученые обнаружили, что можно вызвать ферроптоз в раковых клетках, ингибируя GPX4. Однако некоторые раковые клетки резистентны к препаратам, индуцирующим ферроптоз. Исследователи из США изучили, из-за чего возникает устойчивость. Они показали, что за это отвечает липопротеиновый рецептор LRP8 (ApoER2), который регулирует уровень селена в клетке.

Сначала авторы проанализировали раковые клеточные линии, резистентные к ингибиторам GPX4, но при этом с низким уровнем экспрессии FSP1. Пример такой линии — MDA-MB-453. С помощью CRISPR–Cas9 скрининга регуляторов резистентности к ферроптозу исследователи выявили липопротеиновый рецептор LRP8. Его потеря делает клетки чувствительными к ферроптозу. LRP8 заинтересовал исследователей еще и потому, что его уровень часто повышен в различных опухолях, и его высокий уровень — предиктор плохой выживаемости.

Авторы получили линии клеток MDA-MB-453, HCC1143 и HCC1937 с нокаутом LRP8. Такие клетки были чувствительны к ингибитору GPX4 (RSL3) и другим препаратам, вызывающим ферроптоз. Снижение уровня LRP8 в других клеточных линиях также повышало их чувствительность к RSL3. Тот же эффект показали на 3D-моделях раковых опухолей.

Анализ выявил связь между LRP8, метаболизмом глутатиона и факторами, ассоциированными с селеном. Действительно, в клетках с нокаутом LRP8 уровень селена снижался на 60%. Добавление селенита восполняло уровень селена и возвращало клеткам резистентность к ферроптозу. Уровень других элементов или глутатиона не менялся.

Таким образом, LRP8 дает клеткам резистентность к ферроптозу, поддерживая клеточный пул селена. Это подтверждает еще и тот факт, что в клетках с нокаутом LRP8 снижаются уровни многих селенопротеинов, включая GPX4. А снижение уровня GPX4 отвечает за чувствительность к ферроптозу таких клеток.

Далее авторы установили, как именно снижение уровня селена связано с уровнем GPX4. Уровень селена не влиял на транскрипцию или деградацию белка, но влияет на трансляцию. Рибосомное профилирование указало на снижение эффективности трансляции, а точнее — на ее раннюю терминацию. Это происходит из-за задержки рибосом на стоп-кодоне UGA, который у селенопротеинов кодирует селеноцистеин. Рибосомы сталкиваются и дисассоциируют, что и приводит к ранней терминации.

Таким образом, LRP8 — фактор резистентности к ферроптозу. Он поддерживает клеточный пул селена, необходимый для трансляции GPX4. Авторы говорят о том, что LRP8 — потенциальная цель противораковой терапии.

Источник:

Zhipeng Li, et al. Ribosome stalling during selenoprotein translation exposes a ferroptosis vulnerability // Nature Chemical Biology (2022), published May 30, 2022, DOI: 10.1038/s41589-022-01033-3

Добавить в избранное

Вам будет интересно