Западная высококалорийная диета провоцирует аутоиммунное повреждение печени

Так называемый западный, или американский тип питания с высоким содержанием жиров и сахаров способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, ожирения и нередко приводит к хроническому воспалению печени, которое усугубляется аутоиммунными реакциями. Однако иммунные механизмы, лежащие в основе этого явления, практически не изучены.

Ученые из США, Великобритании и Швейцарии выявили ключевую молекулу, связанную с повреждениями печени, которые сопровождают ожирение и сахарный диабет 2 типа на фоне нездорового высококалорийного питания. Авторы моделировали эти метаболические заболевания на мышах, которых кормили пищей с высоким содержанием жиров и сахара. В экспериментах использовали мышей линии C57BL/6 и мутантных мышей линии Ob/Ob, неспособных продуцировать гормон лептин, снижающий аппетит. Мутантные мыши быстро набирали вес, достигая массы в три раза больше, чем у здоровых животных, а также имели высокий уровень сахара в крови, несмотря на увеличение островков поджелудочной железы и повышение уровня инсулина.

Животных в течение трех месяцев содержали на стандартном рационе (контрольная группа) или рационе, богатом жирами и фруктозой. В сыворотке крови мутантных мышей и мышей, получавших высококалорийную диету, отмечались все основные маркеры сахарного диабета 2 типа: гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия, повышенный уровень триглицеридов и жирных кислот. У тех и других мышей авторы также обнаружили повышенный уровень окислительного стресса в желудочно-кишечном тракте, селезенке, почках, жировой ткани и сердце по сравнению с контрольными мышами.

Ученые идентифицировали белок — PDIA3, который, как оказалось, активно вырабатывается клетками печени на фоне метаболического стресса из-за рациона с высоким содержанием жиров и сахара. PDIA3 (изомераза дисульфидов белков A3, она же глюкозорегулируемый белок 58) локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и участвует в фолдинге белков, способствуя образованию дисульфидных связей. Кроме того, PDIA3 — часть комплекса загрузки пептидов (peptide-loading complex, PLC), который формирует конечную конформацию антигена и управляет его экспортом из эндоплазматического ретикулума на внешнюю мембрану для презентации на молекулах главного комплекса гистосовместимости (МНС I). Этот процесс играет ключевую роль в распознавании иммунной системой собственных клеток организма. Известно, что PDIA3 вовлечен в программируемую клеточную смерть.

С другой стороны, в жировой ткани мышей и людей, страдающих ожирением, были обнаружены В-клетки, выделяющие провоспалительные цитокины и активирующие Т-лимфоциты. Антитела, полученные от мышей с ожирением вызывали у мышей на диете с высоким содержанием жира воспаление и инсулинрезистентность. Эти и другие факты говорили о том, что в патогенезе расстройств метаболизма, вызванных избытком калорий, участвуют антигенспецифические T и B клетки. Оказалось, что их мишенью может быть PDIA3.

Авторы выделили из селезенки мышей дендритные клетки, которые специализируются на презентации антигенов, поглощенных из окружающей срезы (это могут быть и антигены патогенов, и аутоантигены). Дендритные клетки мышей Ob/Ob и мышей на высококалорийной диете демонстрировали признаки окислительного стресса, несли на поверхности большое количество маркеров активации. Иммунопептидом — «коллекция» пептидов, связанных с молекулами MHC-II на поверхности дендритных клеток подопытных мышей — включал в том числе фрагменты PDIA3 в повышенном количестве по сравнению с контролем. Выросло и количество антител против этого белка. В то же время известно, что при метаболическом стрессе гепатоциты презентируют на своей поверхности больше PDIA3.

Также авторы установили, что повышенные количества PDIA3-специфичных Т-клеток и PDIA3-специфических антител у мышей с мутацией или на нездоровой диете вызывают токсическое повреждение тканей печени и гибель гепатоцитов. Это подтверждалось резким повышением уровня активности печеночных трансаминаз в сыворотке мышей, получавших липидо-фруктозный рацион, по сравнению с контрольной группой.

Патологическая активация аутоиммунной реакции усугубляет повреждение печени, вызванное метаболическим стрессом из-за избыточного накопления липидов. Однако помимо воспаления, неспецифического иммунного ответа, патологический процесс получает еще один драйвер — специфические активированные В- и Т-клетки.

Хотя эти эксперименты проводились на мышах, аналогичная ситуация, по-видимому, наблюдается и у людей. Исследователи обнаружили повышенный уровень анти-антител к антителам PDIA3 в образцах сыворотки крови пациентов с хроническим воспалением печени и сахарным диабетом 2 типа.

Таким образом, «американская» диета вызывает повреждение печени через активацию PDIA3-специфических иммунных клеток. Метаболические нарушения, вызванные избыточным потреблением жиров и сахаров, прямо способствуют патогенной иммунной аутореактивности.

«Долгое время люди задавались вопросом, как Т- и В-клетки учатся атаковать клетки печени, которые испытывают повышенный метаболический стресс из-за диеты с высоким содержанием жиров и сахара, — сказала руководитель работы Лаура Сантамброджо. — Мы идентифицировали один белок — вероятно, первый из многих — который вырабатывается стрессовыми клетками печени, а затем распознается как В-, так и Т-клетками в качестве мишени».