Жизнь мышам продлили с помощью генной терапии

Американские и китайские ученые сообщают на страницах PNAS о продлили жизнь мышам с помощью генной терапии. Они использовали гены обратной транскриптазы теломеразы (TERT) и фоллистатина (FST), роль которых при старении уже была показана ранее. В качестве вектора авторы использовали цитомегаловирус (CMV) из-за большого размера его генома. Кроме того, CMV не инкорпорируют свою ДНК в геном зараженной клетки, что снижает вероятность мутагенеза. Ранее уже была показана безопасность человеческих CMV. Мышиные CMV (MCMV) пока изучены не так хорошо.

Сначала авторы получили два терапевтических вектора — MCMV_TERT и MCMV_FST, а также контрольный вектор MCMV_Luc, несущий в себе ген люциферазы. Все вирусы реплицировались в мышиных фибробластах и in vivo. Векторы доставляли через внутрибрюшинную инъекцию и интраназально. После введения оценивали концентрацию белка TERT в крови восьмимесячных мышей. Экспрессия белка достигала пика через семь дней после введения и возвращалась к исходному уровню через 25 дней.

После этого векторы вводили 18-месячным мышам, что примерно эквивалентно 56 человеческим годам. Всего было семь групп по девять мышей. Терапию прекратили, когда умерли все мыши в контрольной группе, и возобновили в возрасте 32 месяцев. Контрольные мыши умирали в возрасте 26,7, 26,5 и 26,4 месяцев, получившие терапию MCMV_FST — в возрасте 35,1 месяцев (повышение на 32,5%), а получившие терапию MCMV_TERT — в возрасте 37,5 месяцев (повышение на 41,4%). Максимальный возраст составил 41,2 месяца. Терапия была эффективной независимо от пути введения вектора.

Уровень белков TERT и FST в плазме повышался в течение четырех дней после введения терапевтических векторов. Также авторы отметили рост уровней мРНК TERT и FST в мозге, сердце, почках, печени, легких и скелетных мышцах.

У животных, получивших белок TERT, измерили длину теломер в клетках почек и скелетных мышц. Длина теломер в почках увеличилась в 3,1 раза по сравнению с контрольной группой, а в мышцах — примерно в три раза.

После терапии шерсть мышей дольше оставалась гладкой и блестящей. Все мыши достигли максимального веса к 23 месяцам жизни, однако животные, получившие MCMV_FST, наращивали вес до 27-го месяца и были примерно на 33% тяжелее контролей. Мыши, получавшие терапию, меньше теряли в весе с возрастом.

Животные, получившие MCMV_TERT, были на 40% активнее контрольных, также у всех мышей после терапии была улучшена координация в возрасте 24 месяцев. В возрасте 22 месяцев у них была лучше толерантность к глюкозе. В кардиомиоцитах и клетках скелетных мышц у 24-месячных мышей было больше митохондрий.

Таким образом, в новой работе показали безопасность и эффективность вектора на основе MCMV. Авторы делают довольно смелые заявления о перспективности подобной генной терапии при связанных с возрастом хронических воспалительных заболеваниях, диабете 2 типа, саркопении, деменции, заболеваниях легких, почек и сердца.