Злокачественные опухоли собак зачастую мутируют так же, как человеческие

Опухоли естественного происхождения, возникающие у собак, во многом схожи с их аналогами у человека. Чтобы лучше понять это сходство, авторы статьи в Scientific Reports исследовали онкологические заболевания домашних собак различных пород. Всего они проанализировали 23 распространенных вида опухолей, включая те, мутационный профиль которых неизвестен (карцинома параанальных желез и нейроэндокринная карцинома) или изучен недостаточно (карцинома щитовидной железы, саркома мягких тканей и гепатоцеллюлярная карцинома).

В когорту включили 671 собаку с различными видами онкологических заболеваний (всего 23 вида). Наиболее распространенным типом опухоли оказалась гемангиосаркома (166 собак), далее следуют саркома мягких тканей (96), меланома (46), остеосаркома (46), лимфома (35) и карцинома параанальных желез (31). В общей сложности ученые проанализировали 337 сарком, 203 карциномы и 131 опухоль других типов. Среди собак были как чистопородные (457 собак, 96 пород), так и представители смешанных пород (213 собак, о происхождении которых сообщили владельцы); из них 355 самцов  и 315 самок, причем большинство собак обоих полов стерилизованные.

Авторы провели таргетное секвенирование опухолей с помощью панели FidoCure. Она предназначена для анализа 59 генов, часто мутирующих при раке у человека. Дальнейшее сравнение с открытой базой данных Can-Fam3.1 выявило 42566 мутаций (из них 1274 уникальных). Чтобы различить зародышевые и соматические мутации, исследователи разработали алгоритм, основанный на известных зародышевых мутациях собак, соматических мутациях человека и распределении частот аллелей. С помощью этого алгоритма 801 мутацию (543 уникальных) классифицировали как соматическую, а еще 592 (529 уникальных) — как зародышевые. Оставшиеся 306 мутаций (287 уникальных) не удалось классифицировать однозначно. Дальнейший анализ этих результатов и сравнение с уже известными данными подтвердили эффективность предложенного подхода для классификации зародышевых и соматических мутаций.

С помощью алгоритма ученые выявили несколько соматических мутаций в опухолях. Наиболее часто мутировал ген TP53 — его мутации обнаружили у 22,5% животных. Вторым по частоте был ARID1A, ген ремоделирования хроматина (8% случаев), причем большинство его мутаций представляли собой делеции, и их значение пока не установлено.Также много случаев мутаций выявили в гене PIK3CA, который особенно часто встречался в гемангиосаркоме — в 13% образцов. Мутации в ERBB2 и BRAF были широко распространены в аденокарциноме легких и уротелиальной карциноме — их частота составила 50% и 40%, соответственно. Авторы, в частности, выявили некоторые известные ассоциированные с онкологией мутации, такие как PIK3CA H1047R (у 16 собак), ERBB2 V659E (у 13 собак) и BRAF V588E (у 13 собак). Кроме того, часто подвергались мутациям такие гены ремоделирования хроматина, как KMT2D, KMT2C, SETD2 и CREBBP.

Затем ученые подробней охарактеризовали наиболее распространенный в когорте тип рака — гемангиосаркому. Они разделили образцы по происхождению: 129 опухолей из селезенки и 37 — внеселезеночной локализации. Наиболее часто мутирующим геном как в селезеночной (29%), так и в неселезеночной (46%) гемангиосаркоме оказался TP53. Мутации PIK3CA также были распространены в обеих группах; они встречались в 12% и 16% селезеночных и неселезеночных гемангиосарком, соответственно. При этом мутации NRAS обнаружились только в опухолях селезенки, причем они были взаимоисключающими с мутациями TP53.

Кроме того, исследователи установили, что опухоль-ассоциированные мутации у собак зависят от разновидности рака, но не связаны с конкретными породами. Так, мутации TP53 часто встречались в вариантах саркомы и гораздо реже — в карциномах. Значимых ассоциаций между соматическими мутациями и конкретными возрастными или весовыми группами также не наблюдалось.

Наконец, авторы сравнили мутации в опухолях собак и людей. Они выявили 18 горячих точек мутаций у собак; многие из них локализованы в онкогенах, включая PIK3CA, KRAS, NRAS, BRAF, KIT, ERBB2 и EGFR, а также в опухолевом супрессоре TP53. Такие мутационные очаги с большей вероятностью могут служить мишенями для терапии. Ученые сопоставили эти горячие точки мутагенеза с выявленными в опухолях человека (сравнение проводили по открытым базам данных).

Исследователи обнаружили много общих мутационных очагов, например PIK3CA H1047 и  BRAF V600 (у человека) или V588 (у собак). В опухолях собак большинство мутаций KRAS находятся в сайте G12, что также характерно для человеческих видов рака. Все 15 мутаций NRAS, обнаруженные у собак, приходятся на G13 и G61 — они также известны как «горячие точки» мутаций в опухолях человека. опухоли и 7% (1 из 14) — саркомы мягких тканей. Также ученые выявили некоторые видоспецифичные очаги мутаций.

Авторы работы подчеркивают: «Эти результаты демонстрируют значительное сходство горячих точек соматических мутаций между человеческим и собачьим раком, что еще сильнее наталкивает на мысль о том, что опухоли собак могут стать отличной моделью для разработки таргетной терапии».

Цитата по пресс-релизу

Жидкостная биопсия для собак прошла клиническую валидацию