Белки-антифризы пауков и другие новости недели

Нейробиология

1. Международный коллектив ученых показал, как изменяется работа отделов мозга, ответственных за зрение, у людей, которые были незрячими в младенчестве из-за катаракты и после операции начали видеть. Участникам исследования демонстрировали изображения с фигурами людей, лицами, предметами или словами, во время фМРТ. У пациентов, у которых была врожденная слепота, была нарушена работа первичной визуальной коры, которая отвечает за анализ визуальных деталей (контуры, контрасты и т.д.). В то же время вентральная височно-затылочная кора, отвечающая за визуальные категории (способность различать лица) функционировала практически нормально, следовательно, она меньше пострадала от временного отсутствия сигналов на раннем этапе жизни.

Такое же фМРТ-исследование проводили с участием людей, у которых не было врожденной слепоты, но показывали им изображения, на которых были сымитированы дефекты, характерные для восприятия пациентов с врожденной слепотой и реверсией катаракты. Поскольку у таких пациентов часто снижена острота зрения и возникает нистагм, здоровым добровольцам показывали размытые изображения. У них нарушения были выявлены как в работе первичной визуальной коры, и так и в работе вентральной височно-затылочной коры. Эти результаты также воспроизвели с помощью модели глубокого обучения.

2. Японские исследователи выяснили, что распознавание запахов и их субъективная оценка связаны с разными паттернами активности мозга. В рамках исследования здоровым добровольцам давали нюхать разные запахи и одновременно делали им ЭЭГ. О восприятии запахов и «кодировании» физико-химических свойств летучего вещества говорила ранняя тета-активность, которая начиналась через 80 мс после вдыхания и достигала пика через 370 мс, а об оценке запаха как приятного — дельта-активность, которая возникала существенно позднее, через 720 мс. При этом именно точность раннего кодирования в тета-диапазоне позволяла предсказать, насколько успешно участник эксперимента сможет справиться с заданием на различение запахов. Полученные данные помогут в лечении расстройств обоняния, предполагают исследователи.

3. Как птицы ориентируются в пространстве по магнитному полю, до сих пор оставалось загадкой: высказывались теории об особом строении сетчатки птиц, которое позволяет им видеть магнитные поля, или о частицах оксида железа в клюве. Немецкие ученые картировали мозг голубя, чтобы понять, какие его участки отвечают за чувствительность к магнитному полю. Для этого голубей фиксировали и помещали в магнитное поле высокой частоты; ориентацию которого периодически меняли, чтобы имитировать движение при полете. Затем изучали активацию нейронов с помощью генетического маркера активности и техники, делающей ткани прозрачными.

Оказалось, что за ориентирование в магнитном поле у голубей отвечают структуры внутреннего уха — нейроны медиального вестибулярного ядра и каудального мезопаллиума. Анализ транскриптома единичных клеток (scRNA-seq) также выявил чувствительные к электромагнитным стимулам волосковые клетки в этих структурах. Ранее уже были получены данные в пользу того, что чувствительность птиц к магнитному полю обеспечивается вестибулярным аппаратом. Как именно нейроны воспринимают магнитные поля, пока еще в деталях не выяснено.

4. Ученые из Медицинского колледжа Бэйлора (США) показали, что фактор транскрипции Sox9 играет важную роль в работе астроцитов. Нокаут Sox9 приводил к накоплению амилоидных бляшек в гиппокампе мышей с болезнью Альцгеймера. Напротив, при оверэкспрессии Sox9 в астроцитах они более активно «вычищали» амилоидые бляшки, что способствовало улучшению когнитивных способностей животных — это показали в тестах на долговременную память. Оказалось, что Sox9 повышает экспрессию рецептора MEGF10, который в астроцитах отвечает за фагоцитоз. И действительно, оверэкспрессии MEGF10 было достаточно, чтобы добиться того же улучшения в работе астроцитов.

Онкология

5. Одна из проблем иммунотерапии опухолей с помощью Т-клеток — их истощение. Группа американских ученых охарактеризовала новые способы, с помощью которых микроокружение опухолей может способствовать истощению иммунных клеток. Проанализировав Т-клетки, инфильтрующие опухоли у мышей и людей, исследователи обнаружили, что на поверхности этих клеток повышена экспрессия белка CD47. Известно, что он может экспрессироваться и на опухолевых клетках, как сигнал «не ешь меня», и на иммунных клетках, подавляя их активность. Действительно, нокаут CD47 позволил избавиться от признаков истощения Т-клеток.

Оказалось, что во внеклеточном матриксе опухолей присутствует белок тромбоспондин-1 — лиганд CD47, подавляющий активность Т-клеток. Взаимодействие между тромбоспондином и CD47 запускало в иммунных клетках сигнальный каскад, приводящий к экспрессии на поверхности последних различных ингибиторных рецепторов. Истощение Т-клеток приводило к дальнейшей прогрессии опухоли. Следовательно, для восстановления нормальной работы Т-клеток можно воздействовать на ось тромбоспондин-1—CD47.

6. Немецкие ученые исследовали транскриптом отдельных клеток костного мозга при клональном гемопоэзе неопределенного потенциала (CHIP). Это состояние, при котором частота соматических мутаций в гемопоэтических клетках превышает 2%, возникает у 10% людей старше 65 лет, а также при миелодиспластическом синдроме (МДС; состояние с высоким риском трансформации в острый лейкоз). Оказалось, что при обоих состояниях в костном мозге происходит воспаление, связанное с потерей CXCL12+ адипогенных стромальных клеток и появлением воспалительных мезенхимальных стромальных клеток. Эти клетки возникают при CHIP, но их количество значительно увеличивается при МДС. При этом у здоровых пожилых людей и даже при CHIP гемопоэтические стволовые клетки нормально взаимодействуют со стромой костного мозга, но при МДС это взаимодействие нарушается, что и приводит к воспалению. Локальному воспалению также способствуют Т-клетки, воздействующие на воспалительные мезенхимальные стромальные клетки. Исследователи предполагают, что их результаты помогут детектировать воспаление в костном мозге уже при CHIP и МДС и предотвращать развитие злокачественного заболевания.

Органоиды

7. Коллектив из США и Бразилии разработал органоиды, моделирующие метастазы в мозг. На микрофлюидных чипах выращивали органоиды, включающие нейроны и астроциты, которые были получены из иПСК, в 3D-гидрогеле. Также в геле был участок, в котором росли клетки меланомы — метастазы. В этой модели метастазов нет физических границ между стромой и опухолевыми клетками.

С помощью неразрушающих методов на основе люминесценции ученые наблюдали изменения в выживаемости и метаболизме клеток. Кроме того, люминесцентные методы, а также ПЭТ можно использовать для отслеживания распространения радионуклидов в органоиде и их влияния на выживаемость опухолевых клеток.

8. Исследователи из Швейцарии получили органоид костного мозга из иПСК. Клетки дифференцировали в направлении остеобластов и выращивали на скаффолде из пористого гидроксиапатита. Для васкуляризации органоиды костного мозга сливали с сосудистыми органоидами. В результате получилась система, в которой внутри остеогенного матрикса формировались сосудистые сети. Что самое главное, в полученном органоиде поддерживался in vitro гемопоэз, и можно было наблюдать, как на него влияют экспериментапьно вызванные нарушения в работе сосудов.

Эпигенетика

9. Британские и испанские ученые исследовали метилирование аденина (6mA) в ДНК 18 видов одноклеточных эукариот. Их геномы изучали с помощью нанопорового секвенирования. Исследователи доказали, что 6mA присутствует в геномах видов, которые экспрессируют аденин метилтрансферазу AMT1. При этом 6mA-модификации, как правило, располагаются сразу после стартов транскрипции и находятся между нуклеосомами, меченными H3K4me3 — такое триметилирование гистона служит признаком промотора активных генов. Значит, 6mA ассоциирован с активацией транскрипции, в то время как метилирование цитозина (5mC) — с ее подавлением. Ученые считают, что у последнего общего предка эукариот были как 6mA, так и 5mC-модификации, позволяющие тонко регулировать транскрипцию, но в процессе эволюции 6mA- модификации несколько раз были утеряны.

10. Международный коллектив ученых получил геном Meloidogyne hapla — галловой нематоды, которая паразитирует на корнях растений и наносит значительный ущерб сельскому хозяйству. Авторы использовали разные технологии секвенирования: PacBio HiFi, Oxford Nanopore, Illumina.

Горячие точки рекомбинации в геноме M. hapla оказались обогащены генами секретируемых белков, многие из которых способствуют паразитизму. Очевидно, мейотическая рекомбинация помогает нематоде разнообразить репертуар эффекторных белков и приспосабливаться к необычайно широкому кругу растений-хозяев. Кроме того, исследователи обнаружили, что эта паразитическая нематода обладает уникальной последовательностью теломер, состоящих из тандемного повтора 16 нуклеотидов (CCCAAGGTTTAAAAGG). У других нематод рода Meloidogyne таких теломер обнаружено не было.

Митохондрии

11. Американские ученые из Калифорнийского университета в Риверсайде и Онкологического центра им. М.Д. Андерсона открыли новый вид повреждения митохондриальной ДНК (мтДНК) — глутатионилирование. С помощью масс- спектромерии они измерили уровень глутатионилирования в ядерной и мтДНК и показали, что в мтДНК такое повреждение встречается на один-два порядка чаще. Оно возникает при эксцизионной репарации оснований, когда в ДНК появляются апуриновые/апиримидиновые сайты, или при алкилировании ДНК. Такому повреждению способствуют ферменты репарации — AP-эндонуклеаза 1 (APE1) и тирозил-ДНК фосфодиэстераза 1 (TDP1). Глутатионилирование мтДНК, в свою очередь, способствует связыванию митохондриального транскрипционного фактора TFAM с мтДНК, снижает уровень рибосомных белков и повышает экспрессию белков, связанных с регуляцией окислительно-восстановительного бананса и митохондриальной динамики.

Структурная биология

12. Канадские ученые описали белки-антифризы, которые помогают паукам-мешкопрядам (Clubiona) оставаться активными зимой. Эти белки имеют молекулярную массу около 30 кДа и связываются с кристаллами льда, препятствуя их росту. В своей структуре белки-антифризы пауков содержат бета-соленоид, на поверхности которого расположены остатки треонина. Авторы исследования не нашли гомологов этих белков в базе данных GenBank, хотя похожие по структурам и функциям белки ранее были описаны у моли и у жуков.

Микробиология

13. Китайские ученые заметили, что в невоспаленных тканях кишечника от пациентов с язвенным колитом отсутствуют резидентные макрофаги, и предположили, что потеря макрофагов может быть ключевым этапом в развитии этого заболевания. Проанализировав образцы стула пациентов с язвенным колитом, ученые обнаружили бактерию рода Aeromonas, способную вырабатывать токсин аэролизин. Макрофаги in vitro погибали от аэролизина, хотя эпителиальные клетки были менее чувствительны к нему; это может привести к нарушению барьера даже без прямого повреждения эпителия, отмечают авторы. У мышей эта бактерия активно колонизировала кишечник, а при снижении иммунного ответа вызывала язвенный колит. Предотвратить развитие заболевания удалось с помощью антител против аэролизина. Если кишечник колонизирвала бактерия Aeromonas, не способная вырабатывать токсин, колит не развивался.

14. Ранее были известны некоторые белки архей, в которых стоп-кодон TAG кодировал пирролизин. Ученые из Калифорнийского университета в Беркли (США) проанализировали геномы и протеомы архей, показав, что некоторые виды архей используют альтернативный генетический код и всегда кодируют пирролизин стоп-кодоном TAG. Это единственный генетический код с 62 смысловыми кодонами, которые кодируют 21 аминокислоту. Такой альтернативный код встречается, например, у архей Methanomethylophilus alvi и Methanococcoides burtonii. Пирролизин у них в основном входит в состав метиламин метилтрансфераз.

Исследователи также продемонстрировали, что внедрение пирролизин-тРНК-синтазы в другие бактерии, например, модельную кишечную палочку, может расширить ее генетический код.