Гены суицидальных мыслей и другие новости недели

Питание

1. Диета с высоким содержанием рыбьего жира привела к потере шерсти у мышей — ученые из Университета Айовы выяснили, как именно это произошло. Они заметили, что мыши на высокожировой диете (45%) в которой преобладали омега-3 жирные кислоты, частично облысели — без шерсти осталось более 20% площади кожи. Диета с 45%-ным содержанием какао-масла и низкожировая диета (5% жиров) такого эффекта не оказали. Исследование образцов кожи показало, что избыток омега-3 жирных кислот вызывает активацию резидентных кожных макрофагов, которые секретируют белок, связывающий жирные кислоты, — E-FABP. Этот белок индуцирует рост активных форм кислорода и провоспалительный иммуноглобулин IL-36, что вызывает атипичное накоплению CD207⁻ миелоидных (теперь уже нерезидентных) макрофагов в дерме вокруг волосяных фолликулов. Макрофаги в свою очередь экспрессируют провоспалительный белок TNF-α — и шерсть выпадает. Ингибирование белка E-FABP и антитела против TNF-α останавливали облысение, и спустя месяц шерсть снова отрастала.

Генетика

2. Найдены гены, связанные с повышенным риском суицидальных мыслей и поведения. Ученые проанализировали образцы крови 664 тысяч ветеранов войны из США — 71,4% европейского происхождения, 19,1% — африканского, 8,1% — латиноамериканского, 1,3% — азиатского. Среди участников было 9% женщин. Из медицинских карт бывших военных исследователи узнали о 121 тысяче случаев суицидальных мыслей или действий. Люди, у которых не было отмечено самоповреждающего поведения или суицидальных мыслей, считались контролем. Исследователи выявили более 200 однонуклеотидных вариантов риска суицидальных мыслей и поведения, сконцентрированных в 7 регионах на хромосомах 2, 6, 9, 11, 14, 16 и 18. Из низ 5 были независимо воспроизведены в Международном консорциуме по генетике самоубийств — rs6557168 в ESR1, rs12808482 в DRD2, rs77641763 в EXD3, rs10671545 в DCC и rs36006172 в TRAF3. Дальнейший анализ обнаружил еще 24 гена риска, включая FURIN, TSNARE1 и кластер генов NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2. Наиболее сильные ассоциации показали четыре гена. Ген ESR1 — рецептор эстрогена, ранее ученые обнаружили его связь с ПТСР и депрессией. Ген DRD2 — рецептор дофамина, был ассоциирован с попытками суицида и рискованным поведением, шизофренией, СДВГ и некоторыми другими расстройствами. Ген DCC — рецептор нетрина и супрессор опухоли карциномы толстой кишки, связан с многими психическими заболеваниями. И ген TRAF3, связанный с антиобщественным поведением, употреблением наркотиков и СДВГ. Хотя гены оказывают наименьшее влияние на риск суицида по сравнению с другими факторами, авторы считают, что важно исследовать и эту взаимосвязь.

3. Ученые из Бельгии нашли гены, которые могут играть ключевую роль в развитии фиброза яичек при синдроме Клайнфельтера. Исследование опубликовано в Scientific Reports. Синдром Клайнфельтера (СК) — дупликация Х хромосомы у мужчин — развивается в одном-двух из 1000 новорожденных мальчиков. Большинство мужчин с СК страдают от ранней потери зародышевых клеток и фиброза яичек после полового созревания. Исследователи провели транскриптомный анализ образцов фиброзной (СК и атрофия яичка) и нефиброзной ткани яичек (синдром клеток Сертоли и фертильный контроль), чтобы найти различия в экспрессии генов. Первый анализ помог обнаружить 734 дифференциально экспрессируемых генов (ДЭГ) в образцах с фиброзом и без. Так, в образцах с фиброзом наблюдалась повышенная регуляция генов, участвующих в организации внеклеточной структуры (например, VCAM1). Также ученые сравнили образцы СК с образцами атрофии яичка и обнаружили 539 значимых ДЭГ — в частности, в яичках с СК активировались гены хронического воспалительного ответа. Оба анализа обнаружили Х-сцепленные гены, связанные с фиброзом: ген, ассоциированный с ремоделированием матрикса 5 — MXRA5, ген даблкортина DCX и ген VCX3B. Авторы провели гибридизацию РНК in situ — она подтвердила сверхэкспрессию VCAM1, MXRA5 и DCX в группе с фиброзом.

4. Метиломы собак могут предсказать некоторые поведенческие черты, говорится в статье, опубликованной в журнале Frontiers in Psychology. В предыдущем исследовании авторы работы собрали образцы буккального эпителия домашних собак (мазок с внутренней стороны щеки), чтобы провести анализ генома и эпигенома. Теперь они проанализировали поведение 46 собак, чьи данные у них уже были, с помощью опросника C-BARQ — хозяева ответили на 42 вопроса о характере питомца. Исследователи сопоставили степень проявления 14 поведенческих признаков у собак с их геномами и профилями метилирование ДНК. Используя регрессионный анализ Partial Least Squares, они обнаружили, что с помощью эпигенетических данных можно предсказать выраженность таких черт, как энергичность, поиск внимания, страх перед чужаками и несоциальный страх. Исследователи также учли возраст собак, поскольку щенки ведут себя иначе, чем взрослые, и влияние генетики или эпигенетики может быть в таком случае преувеличенным. Набор однонуклеотидных полиморфизмов (то есть данные генетического анализа) хуже предсказывал поведение — получилось найти связь лишь с одной поведенческой чертой, но и эта связь была не слишком значимой.

Эволюция

5. Британские антропологи понаблюдали за поведением диких шимпанзе в долине Исса и предположили, что наши предки встали на две ноги еще на деревьях — а не на земле, как принято считать. Долина Исса в Танзании очень похожа на среду обитания ранних гоминин — это участки густого леса, граничащие с участками открытой земли, на которых растут отдельные деревья. Ученые решили проверить, как особенности ландшафта влияют на передвижение обезьян — могло оказаться, например, что они чаще ходят по земле на двух ногах. Они наблюдали за 13 взрослыми шимпанзе (6 самок и 7 самцов) в течение 15 месяцев. Вопреки ожиданиям ученых, шимпанзе проводили на деревьях столько же времени, сколько их сородичи, живущие в густых лесах. А вертикально они перемещались чаще не по земле, а по деревьям (более чем в 85% случаев). В целом шимпанзе долины Исса чаще вставали на две ноги, чем шимпанзе, живущие в лесах, — в основном затем, чтобы съесть что-то на дереве.

Согласно домиринующей гипотезе к развитию двуногости гоминин привело уменьшение количества лесов — нашим предкам пришлось больше передвигаться по земле, и двуногость оказалась адаптивным признаком. Авторы нового исследования высказали другое предположение: бипедализм мог возникнуть на деревьях (во всяком случае, так кажется, когда наблюдаешь за шимпанзе), и даже когда лесов становилось меньше, деревья продолжали играть важную роль в эволюции.

Болезнь Альцгеймера

6. Изменения индекса массы тела (ИМТ) в течение жизни могут предсказать болезнь Альцгеймера, говорится в статье, опубликованной в Alzheimer's Association. За 2045 участниками Фрамингемского исследования сердца наблюдали в течение 39 лет — чей-то вес почти не менялся, кто-то худел, а кто-то толстел. У 76 участников в течение периода наблюдения развилась деменция. Ученые из Медицинской школы Чобана и Аведиса Бостонского университета, Китайской академии медицинских наук и Пекинского медицинского колледжа попытались выяснить, будет ли какой-то из паттернов коррелировать с развитием болезни Альцгеймера. Снижение ИМТ в среднем возрасте оказалось связано с более высоким риском развития деменции в позднем возрасте. Также исследователи обнаружили подгруппу людей, чем ИМТ увеличивался примерно в начале среднего возраста и в более позднем снижался — это тоже предсказывало деменцию.

Эмбриология

7. Ученые из Университета Нового Южного Уэльса (Австралия) использовали гидрогель, чтобы заставить плюрипотентные стволовые клетки развиваться подобно эмбрионам. У человеческих эмбрионов стадия гаструляции начинается на 14-й день развития, а исследовать эмбрионы после 14 дней во многих странах запрещено. Поэтому процесс гаструляции изучают на модельных животных либо на стволовых клетках in vitro, используя химические стимуляторы вроде факторов роста. Теперь же ученым удалось получить структуры, похожие на гаструлы, из плюрипотентных стволовых клеток без дополнительных стимуляций и уже на второй день. Они поместили стволовые клетки в гидрогель, в котором были созданы области-острова для прикрепления. Гель мягкий, но он геометрически ограничивает клетки, и этого достаточно, чтобы инициировать процесс гаструляции. В течение двух дней стволовые клетки человека спонтанно дифференцировались в примитивную полосовидную (streak-like) популяцию SOX17+ T/BRACHYURY+. Авторы предполагают, что такая среда имитирует эмбриональную среду в матке; культивирование стволовых клеток на стекле или на пластике не приводили к такому эффекту. Однако дальше гаструляции развитие в гидрогеле не происходит — и это очень важно, потому что иначе возникли бы этические проблемы. Руководитель следования Кристофер Килиан отмечает, что этот результат позволит разработать новый подход к имитации эмбриогенеза вне человеческого организма. В дальнейшем это может упростить создание органоидов и тестирование на них различных методов терапии.

Инфекционные заболевания

8. Исследователи из Лундского университета (Швеция) обнаружили моноклональное человеческое антитело, способное защитить от стрептококковой инфекции. Стрептококки группы А вызывают серьезные инфекции горла, кожные инфекции, сепсис и при этом хорошо уклоняются от иммунитета. Создать эффективную антистрептококковую вакцину трудно, а терапия антибиотиками может привести к возникновению устойчивости. Теперь ученые получили от здорового донора, ранее перенесшего стрептококковую инфекцию, антитела Ab25, которые справились с инфекцией. Обычно антитело IgG (Y-образная молекула, состоящая из двух идентичных доменов Fab и одного домена Fc) связывает антиген с одним из двух своих Fab-доменов. Выделенное авторами антитело связывается сразу с двумя эпитопами М-белка стрептококка цис-двухвалентным способом (два идентичных Fab-домена взаимодействуют с двумя разными близко расположенными эпитопами белка) — так называемое двойное связывание. Иммунная функция из-за такого связывания усиливается. Эксперименты на мышах показали, что внутрибрюшинное введение антитела Ab25 защищает их от стрептококковой инфекции — и даже лучше, чем внутривенные иммуноглобулины в высоких дозах.

9. Исследователи из Университета штата Северная Каролина с коллегами из Африки изучили внутренний и внешний микробиом африканских комаров-переносчиков малярии. Они отловили 79 самок комаров Anopheles coluzzii в домах Кот-д'Ивуара и секвенировали ген бактериальной 16S рРНК. Всего идентифицировали 325 семейств и 700 родов бактерий, обитающих внутри и снаружи насекомых. Наиболее распространенными были бактерии родов Bacillus, Staphylococcus, Enterobacter, Corynebacterium, Kocuria, Providencia и Sphingomonas. Внутренние микробиомы оказались разнообразнее внешнего. Между собой бактериальные сообщества пищеварительной системы разных особей были схожими, а вот наружные бактерии различались. Внутри комаров ученые обнаружили виды Rickettsia bellii и Rickettsia typhi, которые вызывают инфекции у человека. Бактерии на поверхности тела комаров были связаны с растениями, кожей людей и животных, среди них были и возбудители инфекций у человека. Авторы отмечают, что требуются дополнительные исследования, чтобы оценить, могут ли комары передавать людям патогенные бактерии не во время укуса, а механически — оставляя их на столах, шкафах и диванах.

Онкология

10. Исследователи из Онкологического центра Фреда Хатчинсона в США изучили динамику клеточных популяций на мышиной модели рака простаты. Результаты опубликованы в eLife. С помощью одноклеточного секвенирования ученые отследили динамику клеток с начала заболевания до развития независимости от андрогенов. Они сравнили популяции эпителиальных и неэпителиальных клеток простаты здоровых мышей и мышей без гена Pten, который играет роль в подавлении опухоли. В простате здоровых мышей были базальные клетки, люминальные и люминальные клетки-предшественники. А у больных ученые наблюдали распространение кастрационно-резистентного типа промежуточных люминальных клеток, который продолжает расти даже без тестостерона и связан с плохим прогнозом у пациентов. При гормональной депривации число этих клеток росло — в итоге увеличивалось разнообразие клеток в опухоли. Также исследователи обнаружили, что трансформированные эпителиальные клетки и связанные с ними фибробласты создают микроокружение, которое способствует проонкогенной иммунной инфильтрации. Возможно, если не дать клеткам накапливать вокруг себя проопухолевые макрофаги, то рак станет чувствительным к иммунотерапии. Авторы создали атлас состава клеток предстательной железы и их эволюции и разместили его в свободном доступе.

Терапия

11. Исследователи из Эдинбургского университета обнаружили, что у пациентов с острым повреждением почек повысился уровень эндотелина (белка, который активизирует воспаление и вызывает сужение кровеносных сосудов) в крови в три раза и в моче — в два. Даже после восстановления функции уровень белка оставался высоким еще какое-то время. Затем ученые исследовали роль активации эндотелиновой системы в патогенезе острого повреждения почек на мышах. Они инициировали у животных длительную ишемию, что привело к гипертонии, макро- и микрососудистой дисфункции и увеличению циркулирующих воспалительных моноцитов Ly6Chigh. В почках развивался фиброз, микрососудистое разрежение и воспаление. Когда мышам ввели антагонист эндотелина-А, у них уменьшилось количество циркулирующих в крови и почечных Ly6Chigh и В-клетки, зато в почках возросло число противовоспалительных моноцитов Ly6Clow. Терапия предотвратила переход острого повреждения в хроническую болезнь почек. Это говорит о том, что эндотелин может стать терапевтической мишенью при остром повреждении почек. Блокаторы эндотелина уже используются для терапии стенокардии и высокого давления (однако в этой работе само по себе снижение давления не оказало эффекта).

Иммунология

12. Интерлейкин-37, который ранее считался противовоспалительным цитокином, может проявлять и провоспалительные свойства. Цитокины семейства интерлейкин-1 (IL-1) — ключевые барьерные цитокины, которые обычно служат предшественниками, то есть их еще необходимо активировать с помощью аминоконцевого протеолиза. Предполагалось, что один из таких цитокинов — интерлейкин-37 — активируется каспазой-1 и становится противовоспалительным. Однако авторы нового исследования, опубликованного в Science Immunology, показали, что IL-37b, самая длинная изоформа IL-37, проявляет сильную провоспалительную активность, когда активируется другим способом — аминоконцевым протеолизом нейтрофильной эластазой или катепсином S. IL-37 очень сходен с другим цитокином, провоспалительным IL-36. Ученые обнаружили, что К53-усеченная форма IL-37, похожая на обработанную катепсином S форму этого цитокина, взаимодействует с рецептором IL-36 и вызывает воспаление, почти идентичное тому, которое провоцирует сам IL-36. В частности, когда они внутрибрюшинно ввели K53-усеченный IL-37b мышам дикого типа, это вызывало воспалительный ответ, который был ослаблен у животных без рецептора к IL-36. Таким образом, зрелый IL-37, как и другие члены семейства IL-1, может вызывать воспаление при процессинге специфическими протеазами.

Диагностика

13. Команда инженеров из Калифорнийского университета в Сан-Диего разработала фотоакустический электронный пластырь, который может отслеживать гемоглобин в глубоких тканях. Пластырь представляет собой массив ультразвуковых пьезоэлектрических преобразователей и поверхностно-излучающих лазерных диодов на общей мягкой подложке. Диоды генерируют электронные импульсы, которые проникают в ткани на глубину более двух сантиметров. Там эти импульсы активируют молекулы гемоглобина, которые генерируют акустические волны — их считывают преобразователи. В итоге устройство реконструирует пространственное трехмерное отображение гемоглобина с высоким разрешением. Кроме того, пластырь может также отображать температуру среды, так как она линейно связана с амплитудой фотоакустического сигнала.

14. Канадские исследователи сообщили о производстве гликозилированного рецептор-связывающего домена S-белка SARS-CoV-2 (RBD) в растении, родственном табаку (Nicotiana benthamiana). Трансформация тканей листа проводилась с помощью бактерии Agrobacterium tumefaciens. Продукт связывался с рецептором ACE2 и формировал такую же трехмерную структуру, как и RBD из систем экспрессии млекопитающих. Он связывал антитела IgM, IgA и IgG из сыворотки крови инфицированных и вакцинированных против COVID-19 лиц, причем антитела подавляли взаимодействие RBD с ACE2. Такой антиген можно использовать для производства диагностических тестов и вакцин, отмечают авторы.