Кишечная палочка с сокращенным генетическим кодом и другие новости недели

Онкология

1. Выживаемость детей с опухолью мозга сильно варьирует в зависимости от ее типа, но до сих пор сравнение данных между странами было затруднено из-за различий в способах регистрации диагноза. Исследователи из Нидерландов и Италии предложили новую классификацию новообразований, основанную на современных методах диагностики и лечения, и в соответствии с ней проанализировали данные пациентов возрастом до 15 лет, проживающих на территории 31 европейской страны. Авторы работы определили краткосрочную (5-летнюю) и долгосрочную (10- и 15-летнюю) выживаемости, а также долю детей, считающихся излеченными (у которых через определенный срок болезнь не рецидивирует).

Исходы для пациентов различались в зависимости от типа опухоли. Лучше всего они были в случае глиом низкой степени злокачественности (low-grade gliomas): 92% детей преодолевали 5-летний рубеж выживаемости, а 88,5% оставались в живых через 15 лет после постановки диагноза. Наибольший прогресс был достигнут в лечении эпендимом: в 1998–2001 годах доля излеченных пациентов составляла 65%, через 12 лет она выросла до 79%. Согласно результатам исследования, более сложными для терапии остаются высокозлокачественные глиомы (high-grade gliomas) — только 20,5% пациентов с этим диагнозом преодолевают 15-летний рубеж, а доля излеченных детей не превышает 10%. Полученные данные, по мнению авторов работы, должны помочь онкологам оптимизировать протоколы терапии и разработать персонализированные стратегии лечения пациентов с разными типами опухолей мозга.

2. Мутации, активирующие малую ГТФазу KRAS, распространены при различных типах рака и стимулируют размножение клеток. Ученые из Германии и Великобритании разобрались, как происходит передача онкогенных сигналов и почему опухолевые клетки могут быть устойчивы к ингибиторам KRAS. Для этого они изучили протеомы человеческих раковых клеток поджелудочной железы и легкого с мутациями KRAS после обработки ингибиторами, блокирующими не только онкогенную форму ГТФазы, но и ее нижестоящие эффекторы MEK и ERK и вышестоящие регуляторы SHP2 и SOS1. Применение ингибиторов существенно повлияло на посттрансляционную модификацию белков, в частности, их фосфорилирование, но не вызвало глобальной перестройки протеома, итогом чего стал выход раковых клеток из клеточного цикла и их переход в состояние покоя. Приостановив клеточный цикл, раковые клетки прекращали делиться, но не гибли, что, по словам авторов работы, объясняет устойчивость некоторых опухолей к воздействию ингибиторов KRAS и может быть использовано для разработки комбинированного лечения, компенсирующего уязвимость монотерапии ингибиторами KRAS.

3. Исследователи из США сообщили о первом подтвержденном случае, когда β-тип вируса папилломы человека (β-ВПЧ), прежде считавшийся безвредным компонентном микробиома кожи, вызвал агрессивную форму рака и поддерживал ее развитие. За медицинской помощью обратилась 34-летняя женщина с постоянно рецидивирующим плоскоклеточным раком кожи (ПКРК) в области лба и рядом других прогрессирующих заболеваний, связанных с ВПЧ. Ученые обнаружили, что вирусный геном встроился в ДНК опухолевых клеток кожи (кератиноцитов) и активно экспрессировался, подобно онкогенным α-типам ВПЧ. Поскольку кератиноциты сохранили способность устранять основную причину ПКРК (повреждения ДНК, вызванные ультрафиолетовым излучением), авторы работы пришли к выводу, что именно вирус спровоцировал рак. Этому способствовал врожденный иммунодефицит пациентки: мутации в ее геноме затрудняли распознание антигенов Т-лимфоцитами, из-за чего их ответ на размножение β-ВПЧ был нарушен. Чтобы обновить пул лимфоцитов, женщине трансплантировали донорские гемопоэтические стволовые клетки. Эта процедура привела к полной ремиссии всех заболеваний, связанных с инфекцией ВПЧ, включая рак кожи, на протяжении более чем трех лет наблюдений. Авторы работы считают, что люди с ослабленным Т-клеточным иммунитетом нуждаются в тщательном наблюдении за статусом ВПЧ, поскольку могут быть подвержены раку, вызываемому β-типом вируса.

Нейробиология

4. Людей с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) беспокоят воспоминания о травмирующих событиях. Существующие препараты, нацеленные на серотониновые рецепторы, не всегда эффективны в их блокировании. Согласно статье в Signal Transduction and Targeted Therapy, повышенная активность астроцитов может препятствовать забыванию травмирующего опыта при ПТСР. Ученые из Южной Кореи и США проанализировали результаты МРТ более 380 пациентов и выявили в их префронтальной коре (области головного мозга, регулирующей страх) аномально высокий уровень ГАМК и ослабленный кровоток. Затем изучили посмертные образцы человеческого мозга и животные модели ПТСР и установили, что источником избытка ГАМК были астроциты, а не нейроны, при участии фермента моноаминоксидазы B (МАО-B).

Подавление активности фермента при помощи селективного ингибитора KDS2010 восстановило нормальный уровень ГАМК и кровоток в префронтальной коре мышей с симптомами ПТСР и снизило проявления страха у грызунов. Безопасность KDS2010 подтвердили в рамках фазы 1 клинических испытаний, исследования продолжаются. Таким образом, новый подход к лечению ПТСР, нацеленный на астроциты, а не на нейроны, может открыть новые возможности для пациентов, чьи симптомы не поддаются стандартному лечению. Подробнее — на PCR.News

5. Исследователи из Швейцарии предложили новый подход к восстановлению подвижности после травмы спинного мозга (spinal cord injury, SCI), основанный на стимуляции сохранных нервных контуров. Авторы работы использовали мышиную модель SCI, для которой характерно спонтанное улучшение подвижности при сохранении небольших нарушений, и определили области головного мозга, активность которых менялась по мере восстановления грызунов. Ученые обнаружили наибольшую взаимосвязь с ответом латерального гипоталамуса (ЛГ) и оптогенетически простимулировали его нейроны: активация выделяющих глутамат нервных клеток значительно сократила остаточные нарушения походки животных. Стимуляция нейронов ЛГ улучшила двигательную функцию у мышиной модели, которая не предполагает иссечения спинного мозга и поэтому более достоверно воспроизводит травмы людей при падениях и ДТП. Также исследователи провели глубокую стимуляцию глутаматергических нейронов ЛГ у двух пациентов с неполным повреждением спинного мозга, при котором конечности частично способны двигаться, предварительно протестировав ее на крысах с SCI. Глубокая стимуляция ЛГ увеличила подвижность ног добровольцев, а в сочетании с трехмесячным курсом реабилитации привела к устойчивому улучшению способности ходить, сохранившемуся после отключения стимулятора.

6. Болезнь Паркинсона (БП) остается одним из самых распространенных неизлечимых нейродегенеративных заболеваний, и раннее выявление его симптомов критически важно для своевременного медицинского вмешательства. Авторы нового исследования, результаты которого опубликованы eNeuro, применили машинное обучение для обнаружения едва заметных изменений в поведении мышей, моделирующих БП. Ученые обратились к алгоритму для анализа движений MoSeq (motion sequencing), который автоматически фиксирует мельчайшие, длящиеся доли секунды, изменения позы животных по видеозаписям. Они установили, что более быстрые движения грызунов нарушались одними из первых на ранних стадиях болезни Паркинсона. При этом эффективность стандартной терапии леводопой была ограничена: она повысила скорость, но не повлияла на другие параметры движений. Работа демонстрирует, как использование искусственного интеллекта может улучшить понимание нейродегенеративных заболеваний и открыть новые перспективы для разработки методов их ранней диагностики и лечения.

Технологии

7. Регулярный контроль уровня кортизола крайне важен для диагностики и лечения патологий надпочечников (синдром Кушинга, болезнь Аддисона), нарушений стрессового ответа и циркадных ритмов. Однако точное определение было возможно только в лабораторных условиях. При помощи компьютерного моделирования коллектив из США спроектировал белковый биосенсор, который позволяет измерить содержание гормона с высокой точностью даже дома. При связывании с кортизолом белковые модули в составе биосенсора соединяются, что активирует фермент люциферазу и приводит к излучению света: чем выше концентрация гормона, тем более интенсивным становится свечение. Предложенная технология продемонстрировала высокую чувствительность к кортизолу в широком диапазоне концентраций, что отличает ее от традиционных тестов. Для проведения анализа достаточно смешать каплю крови или мочи с раствором, содержащим биосенсор, и зафиксировать интенсивность появившегося люминесцентного свечения при помощи камеры смартфона – специальное приложение проанализирует характер излучаемого света и выдаст заключение об уровне гормона. Простота использования биосенсора, сравнимая с экспресс-тестами COVID-19, в сочетании с точностью лабораторной диагностики делают доступным мониторинг эндокринных нарушений и стресс-реакции в домашних условиях.

8. Информация о некоторых аминокислотах в составе белков заключена не в одном, а в нескольких разных кодонах, что делает генетический код избыточным. Британские ученые сообщили, что получили штамм кишечной палочки Escherichia coli Syn57 с сокращенным генетическим кодом: 57 кодонов вместо 64. Для этого они заменили шесть смысловых и один стоп-кодон синонимичными — всего в бактериальный геном внесли 101 тысячу изменений. После каждой замены исследователи фиксировали ее эффект на жизнедеятельность клеток. Генетически модифицированные Syn57 росли в 4 раза медленнее исходного штамма, но при этом сохранили жизнеспособность и продемонстрировали уникальный профиль экспрессии генов и более высокую устойчивость к заражению вирусами. Данное исследование является продолжением работы 2019 года, когда был создан штамм Syn61 с 61 кодоном. Новые результаты не только подтверждают возможность дальнейшей минимизации генетического кода, но и поднимают вопрос о значении его избыточности для существования организмов.

Микробиомы и метаболизм

9. В середине прошлого века супруги Кори описали, как L-лактат, образующийся в мышцах из глюкозы при нехватке кислорода, поступает в печень и здесь превращается в глюкозу, которая через кровь снова доставляется в мышцы. Спустя почти 80 лет канадские ученые узнали, что кишечный микробиом способен повлиять на протекание глюкозо-лактатного цикла. Они обнаружили, что в крови людей и мышей с ожирением повышено содержание D-лактата — молекулы с тем же химическим составом, что у L-лактата, но зеркальным расположением атомов. Оказалось, что, в отличие от L-формы, D-лактат синтезировался кишечными бактериями и стимулировал печень накапливать больше жиров и гликогена, а также сильнее повышал уровень глюкозы в крови. Чтобы ограничить эффект D-изомера, исследователи создали «ловушку» для его захвата — биосовместимый полимер, который связывал вещество в кишечнике и предотвращал его всасывание. У мышей с симптомами метаболически ассоциированной жировой болезни печени, получавших этот полимер с едой, значительно улучшились показатели содержания глюкозы в крови и инсулинорезистентности, а также уменьшилось воспаление в печени без изменения рациона или массы тела грызунов. Авторы работы считают, что подход, ориентированный на «перехват» D-лактата микробиоты, может быть использован для избавления от метаболических нарушений при ожирении.

10. Исследователи из Дании и Китая выяснили, что кишечная бактерия Ruminococcus torques производит полипептиды RORDEP1 и RORDEP2, которые влияют на гормональный баланс организма и, как следствие, на метаболизм. Авторы работы заметили, что люди с более высоким уровнем этих белков в крови обладали в среднем более низкой массой тела. Пероральный прием препаратов на основе штаммов, производящих RORDEP, помог худым мышам на высокожировой диете и их сородичам с ожирением сократить жировые отложения, улучшить плотность костей и показатель толерантности к глюкозе. Введение рекомбинантного белка RORDEP1 усилило у крыс выработку глюкагоноподобного пептида-1, пептида YY и инсулина — гормонов, регулирующих аппетит и уровень глюкозы в крови. Одновременно RORDEP1 подавлял синтез глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, который способствует накоплению жира и набору веса. По мнению ученых, бактерии, синтезирующие RORDEP, или белки RORDEP в отдельности могут послужить основой для нового класса терапевтических средств, направленных на борьбу с ожирением, сердечно-сосудистыми и рядом других хронических заболеваний.

Иммунология

11. За время беременности молочная железа претерпевает серьезные перестройки перед началом лактации. Однако мало известно о том, как изменяется иммунитет желез. Международная исследовательская группа сравнила динамику Т-лимфоцитов в тканях молочных желез мышей до и после начала кормления и отметила заметное увеличение числа специализированных CD4+, CD8αα+ и CD8αβ+ Т-клеток — так называемых интраэпителиальных лимфоцитов (intraepithelial lymphocytes, IEL). Как показал дальнейший анализ, IEL мигрировали из кишечника, что способствовало развитию в молочных железах барьера, защищающего их от внешних воздействий, в том числе от проникновения микроорганизмов, во время кормления детенышей. В образцах грудного молока и тканей молочных желез женщин были обнаружены признаки IEL, что указывало на протекание тех же процессов у человека. Интересно, что Т-лимфоциты реагировали на сигналы микробиома: в молочной железе стерильных (germ-free) мышей, лишенных каких-либо микроорганизмов, этих клеток было значительно меньше. Это наблюдение свидетельствовало в пользу гипотезы о роли материнского микробиома в подготовке иммунитета молочных желез к лактации. Авторы работы планируют выяснить, могут ли гормоны регулировать эти многочисленные перестройки и как это влияет на качество молока.

12. В присутствии аллергена происходит связывание иммуноглобулина Е (IgE), продуцируемого В-лимфоцитами, с рецептором FcεRI на тучных клетках, что запускает аллергические реакции. Продолжительность такого ответа зависит от активности фермента убиквитин-специфической протеазы 5 (USP5), что следует из работы, опубликованной в Science Signaling. В экспериментах на мышах авторы установили, что сигналы IgE-FcεRI в тучных клетках стимулируют USP5 к удалению убиквитиновых меток с субъединицы рецептора, тем самым предотвращая его разрушение протеазами и продлевая аллергическую реакцию. Недостаток фермента, вызванный нокдауном гена, способствовал добавлению убиквитиновых меток на рецептор к иммуноглобулину Е и ускорял его разрушение in vitro. Введение ингибитора USP5 мышам снизило активность тучных клеток и ослабило аллергическое воспаление. Таким образом, подавление протеазы USP5 может стать альтернативной стратегией лечения аллергии, действующей на более ранних этапах активации тучных клеток.

Антропология

13. Анализ изотопов углерода и азота в ткани зубов почти 275 человек, похороненных на английских кладбищах до, во время и после Черной смерти (второй в истории пандемии чумы) позволил ученым из Великобритании и США выяснить, как недостаточное питание в детстве отражается на здоровье по мере взросления. Оказалось, что люди, столкнувшиеся с голодом в ранние годы жизни, могли легче переносить угрозу здоровью, в частности, чуму, в молодости, примерно до 30 лет. Однако они утрачивали преимущества по достижении среднего и более старшего возраста, что выражалось в накоплении маркеров стресса, а также в более высоком риске преждевременной смерти. Ученые предположили, что стресс, вызванный нехваткой еды в детские годы, мог приводить к метаболическим изменениям, которые утрачивали адаптивное значение по мере улучшения условий жизни после пандемии (согласно изотопному анализу зубов, недостаточное питание детей стало более редким явлением) и, вероятно, способствовали развитию хронических заболеваний. К примеру, склонность к запасанию жиров, сформировавшаяся в юности, могла провоцировать болезни сердца и сосудов по мере старения.

Старение

14. Британские ученые нашли способ замедлить биологическое старение ос-наездников Nasonia vitripennis. Эти насекомые, выращивающие своих личинок в куколках мух, отличаются коротким жизненным циклом и наличием системы метилирования ДНК, которая не развита, к примеру, у дрозофил, что делает N. vitripennis удобной моделью для изучения эпигенома и влияния на него факторов среды. При недостатке тепла и света у личинок ос инициируется задержка развития — диапауза. После выхода из нее насекомые были эпигенетически старше, но постепенно скорость их биологического старения замедлилась на 29%, а продолжительность жизни возросла на 36% по сравнению с сородичами, чье развитие протекало без остановки. Замедление эпигенетических часов ос было связано с подавлением сигнальных путей mTOR и инсулина/инсулиноподобного фактора роста 1. Это наблюдение представляет особый интерес, поскольку оба сигнальных пути эволюционно консервативны и регулируют продолжительность жизни млекопитающих.