Обзор научной периодики за 13–19 апреля (без коронавируса)

1. Как сообщает Journal of Biological Chemistry, группа австралийских и американских исследователей предлагает использовать один из белков яда тарантула, хувентоксин-IV, в качестве альтернативы обезболивающим на основе опиатов. Оказалось, что белок модулирует активность натриевого канала NaV1.7 участвующего в регуляции боли, а замена некоторых аминокислотных остатков еще усиливает его действие. Обезболивающий эффект пептида показан в экспериментах на мышах.

2. Согласно исследованию, представленному в PLOS Pathogens, балоксавира марбоксил (Baloxavir marboxil), выпускаемый под торговой маркой «Ксофлюза», значительно снижает передачу вируса гриппа А от инфицированных хорьков к здоровым. (Хорьки — наиболее распространенная животная модель для изучения гриппа.) Препарат подавляет репликацию вируса, тем самым снижая продукцию вирусных частиц. Хорьки, получавшие балоксавир подкожно в дозах, соответствующих той, что одобрена для человека, продуцировали значительно меньше вируса по сравнению с теми, которые получали осельтамивир или плацебо. Эти результаты показывают, что балоксавир может способствовать контролю вспышек гриппа. Препарат одобрен для лечения гриппа в Японии и США, осенью прошлого года «Рош» подала заявку на его регистрацию в России.

3. Ученые из Великобритании совместно с компанией AstraZeneca разработали методику, позволяющую проводить отбор белков, устойчивых к агрегации. Склонность белков к агрегации во время производства и хранения является серьезным ограничением для биофармацевтических компаний. Для отбора белков, не склонных агрегировать, авторы предлагают платформу in vivo: на основе кишечной палочки E.coli. Ген тестируемого белка в геноме бактерии объединен с геном фермента бета-лактамазы, который обеспечивает устойчивость к бета-лактамным антибиотикам. В присутствии антибиотика выживают только те бактерии, которым «достался» неагрегирующий белок. Авторы предлагают тестировать таким способом терапевтические антитела, что позволит отбраковывать нетехнологичные молекулы на ранних стадиях. Метод применим также при исследованиях амилоидных заболеваний. Статья опубликована в Nature Communications.

Эпигенетика и нейробиология

4. Авторам работы, представленной в Genome Biology, возможно, удалось ответить на один из самых сложных вопросов нейронауки: как возникают различия между правым и левым полушарием мозга. Асимметрия нейронных процессов в полушариях — фундаментальная особенность человеческого мозга; кроме того, она определяет латерализацию симптомов при болезни Паркинсона, однако ее молекулярные детерминанты неизвестны. Оказалось, что межполушарная асимметрия мозга регулируется эпигенетически, о чем свидетельствует наличием многочисленных различий в паттернах метилирования ДНК между полушариями здорового мозга. Эти различия могут сделать одно полушарие мозга более уязвимым для неврологических заболеваний. Полученные данные объясняют, почему болезнь Паркинсона и другие нейродегенеративные заболевания часто затрагивают сначала одну сторону тела, и открывают новые возможности для разработки терапевтических подходов.

5. Nature Communications представляет результаты секвенирования полных геномов 1165 человек с шизофренией и 1000 контролей. Исследование позволило обнаружить роль топологически ассоциированных доменов (одна из разновидностей трехмерных структур генома) в развитии шизофрении. В норме топологически ассоциированные домены имеют жесткие границы, следовательно, гены одного домена не взаимодействуют с генами соседнего. Однако мутации могут сдвигать границы домена, что приводит к необычному взаимодействию генов и изменению экспрессии генов. Такие сдвиги границ значительно чаще встречаются у людей с шизофренией, чем у здоровых.

Репарация тканей

6. Публикация в Nature Metabolism сообщает, что добровольное выполнение физических упражнений омолаживает мышечную ткань у пожилых мышей. Молодых и старых мышей на три недели поместили в клетки с беговым колесом, и оказалось, что у вторых значительно повысилась активность мышечных стволовых клеток. Профилирование транскрипции показало, что уровень белка циклина D1, в норме подавляющего сигнальный путь TGF-β–Smad3 (участвует в процессах старения), возрос и вернулся к показателям, характерным для молодых особей.

7. Другая статья, опубликованная в Nature, раскрывает молекулярные механизмы, которые обеспечивают регенерацию кортикоспинальных аксонов и восстанавливают функцию передних конечностей после повреждения спинного мозга. У мышей повреждали моторные нейроны пирамидной системы, затем одним животных подсаживали нервные стволовые клетки, другим — нет, и сравнивали «регенеративный транскриптом» — реакцию на повреждение, выраженную в изменениях активности генов. Оказалось, что травмы нервной ткани у взрослых мышей запускают возврат транскрипции к эмбриональному состоянию, в котором основная роль принадлежит белку хантингтину. Однако у контрольных мышей этот «регенеративный транскриптом» подавлялся через две недели, тогда как у мышей с пересаженными нервными стволовыми клетками сохранялся дольше.

8. Международная команда исследователей разработала и запатентовала новые армированные волокном синтетические гидрогелевые каркасы, способные имитировать и заменять ткани сухожилий и связок человека. Имплантация таких каркасов in vivo в дефекты сухожилия надколенника крыс показала хорошее врастание коллагеновой ткани в эти каркасы в течение 6 недель. Таким образом, этот биосинтетический материал представляется перспективным для реконструкции связок. Работа опубликована в журнале ACS Biomaterials Science & Engineering.

GWAS: детская и взрослая психопатология

9. Задачей исследования геномных ассоциаций (GWAS), результаты которого опубликованы в JAMA Psychiatry, был поиск общих генетических факторов у детской психопатологии и депрессии, субъективного благополучия личности, невротизма, бессонницы, уровня образования и индексом массы тела у взрослых. Выполнен метаанализ данных лонгитюдного исследования семи когорт из Великобритании, Нидерландов, Швеции, Норвегии и Финляндии — почти 43 000 детей в возрасте от 6 до 17 лет, участвовавших в психологических исследованиях. Результаты работы могут способствовать более точному прогнозированию развития психологических состояний у людей с психопатологией.

Сердечно-сосудистые заболевания

10. Журнал Nature Machine Intelligence сообщает, что искусственный интеллект может значительно ускорить сканирование сердечно-сосудистой системы. В норме процедура МРТ сердца занимает около 20 минут, поскольку необходимо получить данные о кровотоке с учетом времени. Однако система искусственного интеллекта, использующая глубокое обучение, способна построить такой же по качеству скан на основе данных, собранных всего за 20 секунд. Проверка показала, что нейросеть точно реконструирует поток крови в аорте как у здоровых людей, так и у пациентов с аномалиями аортального кровотока.

11. Публикация в Nature Biomedical Engineering посвящена сердечным органоидам. Модель сердца in vitro — сфероиды, которые образованы кардиомиоцитами, выращенными из плюрипотентных стволовых клеток человека, и другими клетками. На них можно моделировать заболевания сердца, в частности, неравномерное насыщение среды кислородом и стимуляция норадреналином позволяют эффективно моделировать инфаркт миокарда; как пораженную зону, так и пограничную, и удаленную от инфаркта. У органоидов сохраняются все признаки инфаркта на транскриптомном, структурном и функциональном уровнях, в том числе фиброз, изменения гомеостаза кальция и метаболизма. Авторам удалось также смоделировать кардиотоксичность антибиотика доксирубицина, усиливающуюся при недостатке кислорода, так что, вероятно, в скором времени органоиды будут использовать для тестирования лекарств.

Онкология

12. Как сообщает Nature Cancer, международная группа исследователей собрала и описала биобанк из 38 эксплантатов опухолей мелкоклеточного рака легких (МРЛ). Это заболевание лечат как гомогенное, хотя по данным биопсии и результатам моделирования оно таковым не является: разные подтипы опухолевых клеток МРЛ имеют транскрипционные и морфологические отличия. Анализ биобанка подтвердил три из четырех ранее выделенных подтипов МРЛ, основанных на экспрессии генов нейроэндокринных транскрипционных факторов ASCL1, NEUROD1 и POU2F3. Был обнаружен один новый подтип, экспрессирующий ген фактора ATOH1. Кроме того, оказалось, что МРЛ эволюционирует по ходу развития заболевания; происходят изменения в режимах экспрессии генов Myc и Notch, метастазирование без признаков эпителиально-мезенхимального перехода, повышается разнообразие морфологии клеток.

13. Исследование, опубликованное в журнале Nature, раскрывает механизмы развития гипермутации (высокая мутационная нагрузка опухоли), а также демонстрирует влияние гипремутации на ответ на иммунотерапию у пациентов с глиомой. Анализ молекулярных детерминант мутационного бремени в 10 294 глиомах позволил определить два основных пути развития гипермутации: путь de novo, связанный с конституциональными дефектами генов ДНК-полимеразы и мисматч-репарации, и более распространенный путь после химиотерапии, связанный с приобретенными дефектами системы мисматч-репарации в опухолях, чувствительных к препаратам. Дефекты системы мисматч-репарации в глиоме ведут к низкой выживаемости пациентов и сниженному ответу на блокаду PD-1. Эти результаты показывают, что химиотерапия может стимулировать появление гипермутированных популяций с резистентностью, и подчеркивают значимость диагностики мутационной нагрузки.

14. В совместном исследовании китайских и американских ученых, представленном в Cell, описаны результаты секвенирования РНК единичных клеток (scRNA-seq) для иммунной и стромальной популяций клеток опухоли при колоректальном раке. Авторы идентифицировали специфические подмножества макрофагов и обычных дендритных клеток, играющих ключевую роль в противоопухолевом иммунном ответе.Определение популяций миелоидных клеток в опухолях, в свою очередь, дало возможность охарактеризовать реакцию модельных мышей на иммунотерапию. Так, применение антитела — агониста CD40 увеличивало количество и активность Bhlhe40 + Th1-подобных клеток и CD8 + Т-клеток памяти у мышей. Идентификация клеточных взаимодействий, регулирующих опухолевый иммунитет, позволяет лучше понять механизмы действия препаратов для таргетной иммунотерапии, которые в настоящее время проходят клинические испытания.

Эволюция и геномика

15. Эволюция трехмерной структуры генома и ее связь с естественным отбором еще недостаточно исследована. Авторы статьи в Nature Communications обнаружили, что транспозоны (мобильные элементы генома) могут изменять способ взаимодействия нитей ДНК в пространстве и, следовательно, трехмерную структуру генома. У млекопитающих границы большинства петель хроматина определяет регулятор транскрипции CTCF, а так как сайты для его связывания часто находятся на транспозонах, то встраивание транспозона в новый регион создает там сайт связывания CTCF, который образует новые трехмерные контакты в геноме. Появление вариабельных петель может влиять на экспрессию генов. Такие петли были обнаружены в клетках человека и мышей. Эти результаты позволяют предположить новый путь влияния транспозонов на внутривидовую изменчивость и межвидовую дивергенцию.