Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 20–26 июля (без коронавируса)

Геномика и палеогеномика человека

1. Согласно исследованию, представленному в журнале Current Biology, некоторые современные люди, в первую очередь жители Центральной и Южной Америки, а также Европы унаследовали неандертальский вариант гена Nav1.7, кодирующего натриевый канал. Этот белок имеет решающее значение для генерации импульса и передачи сигналов боли. Белок Nav1.7 неандертальцев по сравнению с вариантом, характерным для современных людей, содержал три аминокислотные замены (M932L, V991L и D1908G). Изучение электрофизиологического значения этих замен in vitro позволило предположить, что периферические нервы неандертальцев были более чувствительны к болевым раздражителям, чем у современных людей. В результате анализа генетических данных 362 944 жителей Великобритании, взятых в UK Biobank, были выявлены 1327 человек (0,4%), у которых Nav1.7 содержал все три аминокислотные замены в гетерозиготном состоянии. Опрос показал, что носители трех неандертальских замен испытывали один или несколько видов боли чаще, чем те, у кого этих замен не было; они также оказались чувствительнее к боли, чем носители только одной или двух неандертальских замен.

Геномы летучих мышей

2. В Nature опубликован анализ геномов шести видов летучих мышей — Rhinolophus ferrumequinum, Rousettus aegyptiacus, Phyllostomus discolor, Myotis myotis, Pipistrellus kuhlii и Molossus molossus — с целью выявления генетических механизмов, определяющих способности к адаптации, полету, эхолокации, а также чрезвычайное долголетие и уникальный иммунитет этих животных. При помощи Tool to infer Orthologs from Genome Alignments (TOGA) авторы сделали полное картирование и аннотацию всех генов летучих мышей. В числе результатов — обнаружение положительного отбора генов, связанных со слухом, а также отбора и потери части генов, связанных с иммунитетом (включая гены-регуляторы провоспалительного транскрипционного фактора NF-κB) и экспансию противовирусных генов APOBEC3, что, возможно, объясняет исключительный иммунитет летучих мышей к вирусам. Кроме того, оказалось, что геном летучих мышей содержит гораздо больше интегрированных вирусных элементов, чем геномы других млекопитающих, а это свидетельствует о многочисленных вирусных инфекциях. Авторы выражают надежду, что понимание генетических особенностей иммунитета летучих мышей поможет создать новые способы профилактики тяжелых последствий вирусных заболеваний у людей.

Микробиом

3. Как сообщает Nature Biotechnology, международная группа исследователей составила каталог геномов микробиоты кишечника человека — Unified Human Gastrointestinal Genome (UHGG), а также каталог белков микробиоты кишечника — Unified Human Gastrointestinal Protein (UHGP). Коллекция UHGG включает 204 938 геномов 4644 микроорганизмов кишечника, UHGP — более 170 миллионов белков. Более 70% видов прокариот в коллекции UHGG не имеют культивируемых представителей, а для 40% белков в UHGP неизвестна функция. Коллекции UHGG и UHGP позволят связать генотипы микроорганизмов микробиома кишечника с фенотипами, то есть по геномным характеристикам определять свойства микроорганизмов.

4. Авторы статьи в Cell Host & Microbe охарактеризовали нормальный микробиом мочевыводящих путей 1600 пожилых здоровых женщин из когорты TwinsUK. Микробиом образцов средней порции мочи изучали с помощью секвенирования 16S рРНК. Как оказалось, микробиом мочевыводящих путей отличается от микробиомов стула или влагалища, например, по сравнению с образцами стула в моче содержится больше представителей Actinobacteria, Fusobacteria и Proteobacteria, но меньше Bacteroidetes, Firmicutes и Verrumicrobia. Главными факторами, определяющими уробиом с повышенным микробным разнообразием, были возраст, менопауза, предшествующие инфекции мочевыводящих путей и генетика хозяина.

Лечение с помощью интерферирующей РНК

5. Ионные жидкости — класс универсальных материалов для местной и трансдермальной доставки лекарств. Как выяснилось, они могут обеспечить доставку интерферирующей РНК (siRNA) непосредственно в кожу мышей — моделей псориаза. Использование комбинации ионных жидкостей позволило обойти барьерные свойства кожи и сохранить стабильность siRNA NFKBIZ, которая подавляет аберрантную экспрессию генов и регулирует связанные с псориазом провоспалительные сигнальные каскады TNF-α и IL-17A. Работа опубликована в журнале Science Advances

Биоматериалы

6. Авторы статьи в Advanced Materials предлагают стратегию трехмерной печати на основе литографии, которая позволяет изготовить миниатюрные модульные системы микрокаркасов. Небольшие полые кубики размером 1,5 мм — как детали конструктора Lego, из которых можно собрать любую конструкцию (что до этого было крайне сложно) и вырастить на ней твердые и мягкие ткани. Так как микрокубики полые, каждый из них можно загрузить своим биологическим или терапевтическим материалом, что позволяет контролировать и легко создавать схемы терапии в 3D. Таким гибкая платформа может найти широкое применение во многих областях медицины.

Новые противомикробные и противовирусные соединения

7. Новое соединение кумарина — DCH, или 3,3′-(3,4-дихлоробензилиден)-бис-(4-гидроксикумарин) эффективно борется с метициллин-устойчивыми формами Staphylococcus aureus (MRSA) и препятствует образованию биопленок. Анализ бактериального клеточного протеома позволяет предположить, что молекулярный механизм действия DCH включает катаболический путь аргинина. При помощи молекулярного докинга, анализа аффинности связывания DCH и сравнения свойств штаммов MRSA дикого типа и ArgR-дефицитных авторы работы продемонстрировали, что мишенью для DCH является аргинин-репрессор ArgR. Следовательно, бактериальный ArgR — потенциальная мишень для разработки новых препаратов против MRSA. Работа опубликована в Science Advances.

8. Авторы  статьи в журнале PLOS Pathogenes продемонстрировали, что небольшие молекулы полиаминов, вероятно, могут быть использованы для лечения инфекций, вызванных всеми 9 видами герпесвирусов. Оказалось, что некоторые полиамины проникают в вирион, где «отключают» давление, выбрасывающее вирусный геном в ядро клетки, таким образом предотвращая репликацию вируса. Данное исследование — первый шаг к разработке лекарственных препаратов нового класса с широким спектром действия, не только против герпесвирусов, но и против других вирусов, репликация которых зависит от давления в капсиде.

Вакцина от оспы в XIX веке

9. Как сообщает Genome Biology, во время Гражданской войны в Северной Америке для вакцинации людей от оспы использовались штаммы, близкие к вирусу коровьей оспы. К такому выводу пришли исследователи после анализа образцов, сохранившихся в 5 наборах для вакцинации того времени. Филогенетический анализ показал, что самые близкие родственники вакцинных штаммов времен Гражданской войны — североамериканские вакцинные штаммы, а также многие штаммы, циркулирующие среди молочных коров в настоящее время в Бразилии. Исследования «исторических» вакцин важны для понимания эволюции и поддержания вакцинных свойств вирусных штаммов.

Эпигенетика в онкологии

10. Согласно новому исследованию, опубликованному в журнале Nature Genetics, во время метастазирования клеток опухоли предстательной железы активируются эпигенетические программы, характерные для органогенеза простаты. Анализ 268 наборов эпигеномных данных образцов тканей человека, охватывающих два перехода между состояниями — от нормального эпителия предстательной железы до локализованного рака и от локализованного рака к метастазам — показал, что перепрограммированные сайты андрогеновых рецепторов в метастатической форме рака не возникают de novo, уже в нормальном эпителии простаты они заняты факторами транскрипции HOXB13 и FOXA1. Перепрограммированные регуляторные элементы во время метастазирования «взламывают» программы развития, получая доступ к сайтам, вовлеченным в органогенез. Исследование также выявило специфические для метастазов энхансеры в генах HOXB13, FOXA1 и гомеобоксного белка NKX3-1 (супрессора рака простаты). Специфичные регуляторные элементы предстательной железы тесно связаны с наследуемостью риска развития рака простаты и плотностью соматических мутаций.

Нейрогенез, апоптоз нейронов и нейродегенеративные заболевания

11. Работа британских и бельгийских ученых, опубликованная в Cell, описывает популяцию специализированных иммунных клеток, регулирующих развитие мозга у мышей и человека. Предшественниками резидентной популяции CD69+ CD4 T-клеток оказались CD4 T-хелперы, стимулированные антигенами микробиома кишечника. Эксперименты на модельных животных показали, что в отсутствие резидентных CD4 T-клеток развитие микроглии мозга у мышей приостанавливалось, а большая часть нейронных синапсов оставалась незрелой. Дефект созревания микроглии приводил к развитию поведенческих аномалий у животных. Таким образом, раскрыт новый аспект взаимодействия нервной и иммунной систем.

12. Международная группа исследователей выяснила, какие транскрипционные изменения происходят в тканевых доменах диаметром 100 мкм вокруг амилоидных бляшек у мышей — моделей болезни Альцгеймера. Используя пространственную транскриптомику и секвенирование in situ на срезах мозга мыши и человека, авторы обнаружили ранние изменения в сети коэкспрессии генов миелина и олигодендроцитов, а также более поздние изменения в ответ на образование амилоидных бляшек — в коэкспрессии генов, задействованных в системе комплемента, окислительном стрессе, формировании и функционировании лизосом, воспалении. Статья опубликована в Cell.

13. Статья в журнале Neuron раскрывает молекулярные механизмы, которые подавляют апоптоз нейронов и обеспечивают их долгосрочное выживание. Оказалось, что ключевая роль в управлении апоптозом нейронов принадлежит белку PTBP1, который регулирует сплайсинг и уровень трансляции Bak1 — гена фактора апоптоза. Активность белка BAK1 необходима в клетках-предшественниках нейронов. С другой стороны, выключение PTBP1 приводит к падению уровня белка BAK1 и снижению апоптоза в зрелых нейронах. Эксперименты на модельных животных показали, что гетерозиготная потеря экзона 5 (мишени PTBP1) в гене Bak1 повышает уровень белка BAK1 исключительно в головном мозге, тем самым усиливая апоптоз нейронов, и это приводит к ранней постнатальной смертности. Следовательно, ослабление апоптоза с помощью нейрон-специфического сплайсинга микроэкзона Bak1 может способствовать выживанию нейронов и организма в целом.

Диагностика

14. Как показало новое многоцентровое исследование, результаты которого представлены в The Lancet Diabetes & Endocrinology, простой анализа мочи наряду с визуализацией надпочечников может ускорить диагностику рака надпочечников, улучшить прогноз пациента и избежать инвазивных диагностических процедур. В исследовании приняли участие 2017 взрослых пациентов старше 18 лет с недавно диагностированными опухолями надпочечников. Для тестирования использовали суточный образец мочи, в котором методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией определяли 15 метаболитов стероида мочи; данные анализировали с применением машинного обучения.