Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 23–29 ноября (без коронавируса)

Генетика артериального давления и нарушений психического развития, онколитическая вирусная терапия, защита теломер в стволовых клетках, микробиом картин Леонардо да Винчи, «легкое на чипе» и другие новости.

Художник
Наталья Дюкова

Генетика

1. Исследование геномных ассоциаций (GWAS), представленное в Nature Genetics, выявило связь 106 новых локусов с артериальным давлением, а также 87 редких (частота минорных аллелей ≤ 0,01) вариантов аллелей, из которых 32 варианта в новых локусах и 55 вариантов однонуклеотидных замен в пределах известных областей, ассоциированных с артериальным давлением. В ходе метаанализа экзома и генома 1,3 миллиона человек европейского, афроамериканского, южноазиатского или латиноамериканского происхождения ученые искали редкие варианты, ассоциированные с гипертензией, систолическим артериальным давлением, диастолическим артериальным давлением или пульсовым давлением. Как редкие, так и распространенные варианты генов и локусов, связанные с артериальным давлением, оказались вовлеченным в развитие плода, кровеносных сосудов, сердца, мышц и других тканей, потенциально связывая развитие плода с регуляцией артериального давления в более позднем возрасте. Работа демонстрирует значимость анализа редких генетических вариантов, позволяющего выявлять гены-кандидаты как потенциальные терапевтические мишени.

2. Международная группа исследователей определила роль гена BICRA в нарушениях психического развития. Ген BICRA (BRD4 interacting chromatin remodeling complex associated protein) кодирует субъединицу неканонического комплекса BAF (ncBAF или SWI/SNF). В ходе работы авторы идентифицировали 12 человек с редкими вариантами гена: 10 с потерей функции и 2 с миссенс-мутациями. Для всех 12 человек были характерны фенотипы, которые включают задержку в развитии, умственную отсталость, расстройство аутистического спектра и поведенческие аномалии, а также дисморфические особенности. У рыбок данио, несущих одну из обнаруженных мутаций с потерей функции, развивается черепно-лицевой дефект, похожий на черты лица пациентов, а у плодовых мух мутация усиливает вариативность эффекта положения. Результаты исследования представлены в American Journal of Human Genetics.

3. В исследовании, представленном в Nature, международная группа ученых провела полногеномное секвенирование и картирование хромосом 20 разновидностей ячменя (Hordeum vulgare L.), в том числе культурных сортов и дикого ячменя. В ходе работы было обнаружено множество крупных инверсионных полиморфизмов и подробно проанализированы две инверсии, которые часто встречаются в современных элитных сортах ячменя. Одна, вероятно, является продуктом мутационной селекции, а другая связана с локусом, который участвует в расширении географического ареала. Это первый пангеном ячменя, который проливает свет на ранее скрытые генетические вариации, что делает их доступными для генетических исследований и селекции.

4. Другая работа в журнале Nature посвящена изучению геномного разнообразия пшеницы (Triticum spp.). Геном пшеницы большой и очень сложно организован, кроме того, данные по сборке генома для нескольких линий пшеницы отсутствуют. Поэтому, чтобы изучить геномное разнообразие пшеницы, авторы in silico смоделировали десять хромосомных псевдомолекул и пять структур каркаса гексаплоидной пшеницы. Сравнительный анализ выявил обширные структурные перестройки, интрогрессии от диких родственников и отличия в содержании генов в результате сложной селекции, направленной на улучшение адаптации к разнообразным условиям окружающей среды, повышение урожайности и качества зерна, а также устойчивости к стрессам. Описание вариаций генома пшеницы обеспечивает основу для поиска функциональных генов и селекции, чтобы создать новое поколение современных сортов пшеницы.

Препараты против вируса Зика

5. Американские ученые, работа которых представлена в PNAS, с помощью высокопроизводительного скрининга идентифицировали несколько ингибиторов протеазы вируса Зика. Используя машинное обучение, они провели виртуальный скрининг около 138 000 соединений и обнаружили активные соединения. В ходе оценки эффективности соединений-кандидатов на клеточных линиях авторы отобрали два ингибитора протеаз вируса Зика — МК-591 и JNJ-40418677. Третий препарат, метациклин (тетрациклиновый антибиотик), уменьшал количество вируса Зика в тканях головного мозга и тяжесть моторных нарушений у иммунокомпетентных модельных мышей. Так как тетрациклины широко применяются в медицинской практике, ученые считают их перспективными препаратами для терапии инфекции, вызванной вирусом Зика.

Малярийный плазмодий и гемопоэтические стволовые клетки

6. Публикация в Nature Cell Biology демонстрирует, что тяжелые инфекции, вызванные малярией, нарушают процессы образования клеток крови у мышей. Это может быть причиной долгосрочных осложнений у переболевших людей. Комбинируя секвенирование РНК единичных клеток, математическое моделирование, прижизненную микроскопию и другие методы, авторы показали, что гемопоэз перепрограммируется при заражении, при этом нарушаются функции гемопоэтических стволовых клеток. Как оказалось, в ответ на инфицирование Plasmodium berghei усиливается продукция интерферона, что приводит к гибели остеобластов (ниша для гемопоэза) и нарушению функции эндотелиальных клеток. Повреждение клеток ниши в свою очередь приводит к нарушениям гемопоэза. Лечение остеоактивным паратироидным гормоном устраняет вызванную инфекцией пролиферацию стволовых клеток крови.

Онкология

7. Журнал Science Translational Medicine опубликовал результаты работы американских исследователей, которые определили, что гипервариабельная область 1 (HVR1) капсидного белка онколитического аденовирусного вектора HAdv-C5 является основным сайтом связывания антител IgM с вирусом. С помощью сайт-направленного мутагенеза петли гексона HVR1 и других функциональных сайтов HAdv-C5 авторы получили новый вектор Ad5-3M. Этот вектор не подвергается инактивации факторами крови, не распознается макрофагами печени и не обладает гепатотоксичностью после внутривенного введения. При внутривенном введении Ad5-3M мышам с локализованным или метастазирующим раком легких авторы наблюдали репликацию вируса в опухолевых клетках, подавление роста опухоли и длительное выживание животных. Ad5-3M представляет собой платформенный вирус для разработки кандидатных онколитических препаратов.

8. Исследование, опубликованное в Cell Stem Cell, объясняет роль генетических факторов риска в развитии плоскоклеточного рака кожи. С этой целью от пациентов с анемией Фанкони были получены плюрипотентные стволовые клетки. Анемия Фанкони — это наследственное заболевание, вызванное мутациями потери функции в более чем 20 генах, участвующих в репарации ДНК, что связано с крайне высоким риском развития плоскоклеточного рака кожи. Плюрипотентные стволовые клетки in vitro дифференцировали в эпидермальные стволовые клетки и использовали для создания трехмерных эпидермальных моделей (PSC-derived epidermal organotypic rafts, PSC-EORs). Морфология таких клеток и трехмерных моделей не отличалась от здоровых контролей, но для PSC-EORs с нарушениями механизмов репарации были характерны ослабление адгезии клеток и усиление пролиферации базальных клеток. Кроме того, в коже пациентов с анемией Фанкони были выявлены дефекты десмосом и полудесмосом, что приводило к ускоренному образованию волдырей после механического воздействия. Предложенные эпидермальные модели могут быть использованы для изучения фенотипов и молекулярных механизмов заболевания, а также определения эффективных методов лечения и предотвращения развития плоскоклеточного рака у таких пациентов.

Геномика опухолей морды тасманийского дьявола

9. Как сообщает PLOS Biology, за последние два десятилетия у сумчатых плотоядных Sarcophilus harrisii (тасманийских дьяволов), эндемичных для австралийского острова Тасмания, развился трансмиссивный рак, угрожающий исчезновением этому виду. Заболевание обычно проявляется в виде опухолей на голове или во рту. Распространение и передача живых раковых клеток от одного животного другому происходит во время укусов. В новой работе международная группа исследователей проанализировала полные геномы 648 опухолей тасманийских дьяволов, собранных в период с 2003 по 2018 гг. Филогенетический анализ показал, что геномы трансмиссивного рака разделяются на пять клад, три из которых широко распространились, а две не сохранились. Одна клада заменила другие в нескольких регионах острова. Кроме того, часто циркулируют 2 клады одновременно. В целом, трансмиссивный рак представляет собой стабильную линию, геном которой иллюстрирует, как раковые клетки адаптируются к различным средам. Изучение эволюционной динамики трансмиссивного рака у тасманийского дьявола полезно для понимания причин того, почему это австралийское сумчатое животное так быстро оказалось под угрозой исчезновения, и может пролить свет на эволюцию других форм рака.

Стволовые клетки

10. Работа, опубликованная в Nature, демонстрирует роль белка TRF2 в защите теломер плюрипотентных эмбриональных и эпибластных стволовых клетках мышей. Теломеры эмбриональных стволовых клеток, лишенные TRF2, нормально реплицируются, не сливаются и не подвергаются рекомбинациям. Эмбриональные стволовые клетки без TRF2 способны длительно пролиферировать с незначительным снижением скорости роста, кроме того, в них отсутствуют изменения клеточного цикла или изменения экспрессии маркеров плюрипотентности OCT4 и Nanog10. Клетки, выходящие из плюрипотентности, быстро переключаются на TRF2-зависимую защиту концов теломер. В соответствии с полученными данными, защита теломер в плюрипотентных и соматических клетках осуществляется разными механизмами.

11. Исследование другой группы, посвященное изучению роли TRF2 в защите теломер в эмбриональных стволовых клетках, также представлено в журнале Nature. Чтобы определить молекулярные механизмы, которые контролируют ответ на повреждение ДНК в эмбриональных стволовых клетках, авторы провели скрининг с помощью CRISPR-Cas9. В результате было обнаружено, что в TRF2-нулевых эмбриональных стволовых клетках защита теломер регулируется теломер-ассоциированным белком POT1B и фактором ремоделирования хроматина BRD2. Потеря TRF2 активировала тотипотентоподобную транскрипционную программу двухклеточной стадии, которая включает высокие уровни ZSCAN4, что способствует защите теломер в отсутствие TRF2. Результаты раскрывают уникальный ответ на снятие защиты теломер на раннем этапе развития.

Микробиом картин Леонардо да Винчи

12. Журнал Frontiers in Microbiology опубликовал результаты исследования микробиома семи рисунков Леонардо да Винчи. Ученые задались целью создать биоархив пыли рисунков, чтобы отслеживать их сохранность. Полногеномное секвенирование с использованием Nanopore в сочетании с протоколом полногеномной амплификации показало относительно высокий уровень присутствия ДНК человека, типичных бактерии микробиома человека и, что удивительно, преобладание бактерий над грибами. У рисунков оказались очень специфические биоархивы, но также были идентифицированы основные бактерии и грибы, разрушающие рисунки, а именно: представители бактериальных семейств Proteobacteria, Actinobacteria и Firmicutes и грибы классов Sordariomycetes и Eurotiomycetes. Кроме того, наблюдались некоторые сходства для рисунков, место создания которых совпадало географически — Рим или Турин.

Новые технологии

13. Как сообщается в исследовании, опубликованном в eLife, ученые разработали «легкое на чипе» с целью изучения механизмов ответной реакции клеток на инфицирование Mycobacterium tuberculosis. Использование мышиной модели и покадровой визуализации позволило отследить динамику взаимодействий хозяина и M. tuberculosis на границе раздела воздух-жидкость с пространственно-временным разрешением и исследовать роль легочного сурфактанта (смеси липидов и белков, уменьшающих поверхностное натяжение там, где воздух и жидкость встречаются в легких) на ранней стадии заражения. Как оказалось, дефицит сурфактанта приводит к быстрому и неконтролируемому росту бактерий как в макрофагах, так и в альвеолярных эпителиальных клетках. Напротив, при нормальном уровне сурфактанта значительная часть внутриклеточных бактерий не растет. Полученные результаты могут частично объяснить, почему курильщики и пожилые люди с нарушенной функцией сурфактанта подвергаются повышенному риску развития

14. Исследование, представленное в Science Translational Medicine, описывает разработку минимально инвазивной техники отбора проб тканевой интерстициальной жидкости с помощью микроигл. Тканевая интерстициальная жидкость окружает клетки и является источником биомаркеров, дополняющим традиционные кровь и мочу. Используя пластырь с микроиглами, авторы взяли образцы жидкости у 21 человека и с помощью масс-спектрометрического анализа идентифицировали клинически значимые биомаркеры в сравнении с образцами плазмы. Многие биомаркеры оказались общими для тканевой интерстициальной жидкости и плазмы. Поскольку интерстициальная жидкость не свертывается, эти биомаркеры можно контролировать непрерывно.

Добавить в избранное

Вам будет интересно