Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 24–30 мая

Инфекции

1. Ученые из США придумали весьма необычный способ детекции частиц вируса птичьего гриппа в кале крякв. Они рассказали в PLoS ONE, что для этой цели можно использовать хорьков, обученных распознавать особый запах помета инфицированных уток, связанный с индуцированными вирусом изменениями метаболизма. Когда хорек сталкивается с экскрементами инфицированной утки, он демонстрирует особое поведение (дает скребущий сигнал). Натренированные хорьки не только отличали помет здоровой кряквы от помета утки, зараженной птичьим гриппом, но также верно находили образцы от птиц с гриппом среди экскрементов уток, зараженных вирусными инфекциями со сходными клиническими проявлениями (болезнью Ньюкасла и инфекционным ларинготрахеитом). Авторы работы подчеркивают особую важность исследования для сельского хозяйства, так как эпизодические вспышки птичьего гриппа наносят существенный урон птицеводству.

2. Ученые из Национальных институтов здравоохранения (США) рассказали в Cell Host & Microbe, что патоген Salmonella enterica серовар Typhimurium проникают в цитозоль эпителиальных клеток кишечника и размножаются там, локализуясь в специальных вакуолях. Именно это приводит к постоянному выделению сальмонеллы с фекалиями. Из-за деятельности бактерии эпителиальные клетки отторгаются и выходят в просвет кишки. Для подтверждения этого механизма исследователи создали вариант сальмонеллы, который выживает в цитозоле в составе вакуолей, а без вакуоли самоуничтожается. При заражении мышей такой бактерией выход эпителиальных клеток и выделение сальмонеллы с фекалиями были существенно снижены.

Вакцины

3. Простейшее Trypanosoma vivax вызывает сонную болезнь у человека и крупного рогатого скота. В Nature сообщается о разработке вакцины против сонной болезни и ее успешной проверке на мышиной модели инфекции. Особая сложность разработки вакцины против T. vivax состоит в том, что патоген постоянно меняет репертуар своих поверхностных антигенов. Авторы исследования идентифицировали инвариантные антигены, которые могли бы стать мишенью для вакцины. Они показали, что введение одного рекомбинантного белка, содержащего фрагмент консервативного белка клеточной мембраны, окружающей жгутик, обеспечивает мышам долговременную защиту от инфекции. Кроме того, иммунная защита может быть передана с сывороткой, содержащей моноклональные антитела к этому белку.

Генетика

4. Коллектив китайских ученых провел исследование генетических основ приспособленности к жизни в горах на примере коренных жителей Тибета. Результатах работы представлены в Genome Biology. В исследовании приняли участие 15 коренных жителей Тибета и 10 китайцев, не живущих в условиях высокогорья. Их геномы были получены с помощью нанопорового секвенирования на приборе Oxford Nanopore и проанализированы на предмет структурных вариаций. Ученые сравнили полученные результаты с данными других геномных исследований, выполненных по технологии NGS, и выявили 69 вариаций, уникальных для тибетцев. Работа подчеркивает важность структурных вариаций генома в эволюционном процессе, ответственным за приспособление к жизни в горах.

5. На этой неделе в Nature Neuroscience были опубликованы результаты самого полного на данный момент геномного исследования, посвященного депрессии. Используя базы Million Veteran Program, 23andMe, UK Biobank и FinnGen, авторы проанализировали данные 1 154 267 индивидов европейского происхождения, из которых 340 591 страдали от депрессии, и 59 600 человек африканского происхождения, у 25 843 из которых была диагностирована депрессия. В ходе исследования были выявлены 178 генетических локусов, связанных с повышенным риском развития депрессии, и 223 ассоциированных с заболеванием SNP. Полнотранскриптомный поиск ассоциаций, в частности, выявил значительную связь экпрессии NEGR1 в гипоталамусе и DRD2 в прилежащем ядре с риском депрессии. Исследование проливает свет на генетическую архитектуру депрессии и дает новую информацию о взаимосвязи комплексных психиатрических проявлений.

Олигонуклеотидная терапия

6. Японские ученые разработали новую стратегию борьбы с потерей мышечной массы при сахарном диабете первого и второго типа и рассказали о ней в Frontiers in Physiology. Одной из причин ослабления мышц при сахарном диабете является нарушенная дифференцировка миобластов в зрелые миоциты. Ранее та же группа исследователей разработала специальные миогенетические олигонуклеотиды, мишенью которых служит нуклеолин — ядрышковый белок, блокирующий трансляцию мРНК p53 и таким образом препятствующий дифференцировке миобластов. Один из созданных ими миогенетических олигонуклеотидов, iSNO₄, физически взаимодействует с нуклеолином и работает в качестве его антагониста, восстанавливая дифференцировку. В новой работе ученые показали, что iSNO₄ работает в миобластах, полученных от пациентов с диабетом обоих типов. Активация миогенеза происходила за счет понижения экспрессии миостатина и интерлейкина-8.

Онкология

7. Недавние исследования показали, что нейроны являются важной частью микроокружения опухоли нервной ткани, однако до сих пор было неясно, влияет ли активность нейронов на рост опухоли. Ученые из США смоделировали глиому оптических путей на мышах, введя мутации в ген Nf1, и показали, что активность зрительных путей способствует росту опухоли. В то же время снижение активности зрительного аппарата за счет содержания животных в темноте предотвращает рост и развитие опухоли. Оказалось, что при мутациях в Nf1 активность зрительных путей приводит к аномальному накоплению белка нейролигина 3 в зрительном нерве. Ингибирование этого белка блокирует образование и прогрессию глиомы. Результаты исследования опубликованы в Nature.

8. Международная команда ученых рассказала в Nature Immunology о создании Interleukin-10–Fc — химерного белока, который восстанавливает активность истощенных CD8+ Т-клеток для иммунотерапии опухолей. Дело в том, что истощенные CD8+ T-клетки, инфильтрирующие опухоль, имеют низкий пролиферативный потенциал и сниженную цитотоксическую активность по отношению к злокачественным клеткам. Interleukin-10–Fc активирует пролиферацию и восстанавливает эффекторные функции истощенных CD8+ T-клеток, способствуя интенсивному окислительному фосфорилированию в них. Эффективность и безопасность Interleukin-10–Fc была показана на мышах. Результаты исследование говорят о том, что важным аспектом иммунотерапии рака является активация окислительного фосфорилирования в митохондриях иммунных клеток.

Молекулярная биология

9. Группа ученых из японии и США установила связь между активностью сигнальных путей PI3K и Hippo и развитием хронического панкреатита. Результаты опубликованы в The Journal of Clinical Investigation. Используя две мышиные модели хронического панкреатита, авторы показали, что уровни экспрессии генов SAV1, PTEN — компонентов путей PI3K и Hippo, а также CTGF в клетках поджелудочной железы снижаются, а уровень экспрессии энхансер-связывающего белка 1 CEBPA, наоборот, повышается. Аналогичные результаты были получены для образцов человеческой ткани поджелудочной железы, пораженной хроническим панкреатитом. Авторы работы заключили, что нарушение регуляции сигналинга PI3K и Hippo индуцирует хронический панкреатит за счет апрегуляции CTGF.

10. Последствия мутаций в значительной степени определяются генетическим контекстом. Иногда контекст нивелирует эффект мутации, а иногда, наоборот, делает мутацию летальной. Международный коллектив ученых оценил влияние 1 100 температурочувствительных аллелей важнейших генов дрожжей в десяти различных генетических контекстах. Результаты исследования опубликованы в Molecular Systems Biology. Оказалось, что в 26% случаев контекст нивелирует отрицательный эффект мутаций на приспособленность. Авторы заключают, что лечение значительной доли моногенных заболеваний можно проводить, влияя на продукты других генов.

Транскриптомный анализ

11. Британские ученые составили транскриптомный атлас для каждой стадии развития малярийного плазмодия Plasmodium falciparum. Результаты исследования опубликованы в Nature Communications. На основании полученных данных авторы воссоздали траектории развития, через которые проходит плазмодий при колонизации кишечника и слюнных желез комара, выявив транскриптомные сигнатуры стадий, на которых происходит заражение человека. Авторы надеются, что полученные ими данные, размещенные в свободном доступе на отдельном сайте, помогут детальнее изучить малярийного плазмодия и продвинуться в разработке вакцины от малярии.

12. При заражении вирусом денге лихорадка и другие тяжелые симптомы наблюдаются лишь в 20–25% случаев. Чтобы изучить влияние иммунной системы на развитие симптомов, ученые из США заражали людей аттенуированным вирусом денге rDEN2Δ30 и анализировали их иммунотранскриптом до заражения, во время инфекции и после клиренса вируса. Во время инфекции активировались провоспалительные гены, в том числе гены интерферонов типа I, а также гены противовирусной защиты. После инфекции уровни их экспрессии возвращались в норму, но оставалась измененной экспрессия генов, связанных с миграцией иммунных клеток, гуморальными факторами иммунной системы, и факторов роста. Авторы исследования заявляют, что по уровню экспрессии ряда генов до заражения можно предсказать, какой иммунный ответ разовьется у конкретного пациента. Таким образом, четкий иммунологический профиль легкой формы инфекции rDEN2Δ30 может стать источником биомаркеров первичного заражения вирусом денге.

Молекулярная диагностика

13. Австрийские ученые разработали новый метод ранней диагностики педиатрических опухолей, основанный на секвенировании свободной внеклеточной ДНК из плазмы крови (жидкой биопсии). Метод сочетает генетический и эпигенетический подходы и позволяет диагностировать детский рак по данным полногеномного секвенирования. Эффективность метода проверили на 241 полногеномном профиле, полученном от 95 пациентов с саркомой Юинга и 31 пациента с другими педиатрическими саркомами. Более того, авторы разработали специальный алгоритм, названный LIQUORICE, который позволяет выявлять ДНК опухолевых клеток среди всей свободной ДНК в крови на основании характерных для злокачественных клеток хроматиновых сигнатур.

Новости компаний

14. FDA одобрило препарат инфигратиниб (Truseltiq) для лечения пациентов с запущенным и метастазирующим раком желчных протоков (холангиокарцинома), которым не помогла первичная терапия. Препарат разработан компаниями BridgeBio Pharma и Helsinn Group. FDA вынесло положительное решение после пересмотра результата второй стадии клинического испытания с участием около 100 человек, у большинства из которых была холангиокарцинома IV стадии.

Микробиомы

15. В Cell вышло масштабное метагеномное исследование городских микробиомов и распространению в них антибиотикорезистентности. Авторы проанализировали 4 728 метагеномных образцов, которые отбирались в общественном транспорте 60 городов в течение трех лет, и составили каталог мировых городских микробных экосистем. В каталоге приведены место обнаружения штамма микроорганизма, его функциональная характеристика, наличие или отсутствие маркеров антибиотикорезистентности. В состав каталога вошли 10 928 вирусов, 1 302 бактерии, 2 археи и 838 532 локусов CRISPR, которые не были аннотированы в других базах данных. Исследователи установили, что 31 вид микроорганизмов, который был выявлен в 97% образцов, не относится к числу микробов-комменсалов человека. Различия между видовыми составами микробиомов разных городов во многом определяются их географическим положением и климатическими условиями.