Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 29 марта — 4 апреля

Транскриптомика и диабет I типа

1. Перспективное направление для ранней диагностики обнаружили ученые из Кембриджа: они анализировали образцы крови 401 ребенка с младенчества и до 15 лет, чтобы выявить корреляции между особенностями транскриптома и последующим развитием сахарного диабета I типа или возникновением аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы. Используя несколько различных подходов, таких как оценка частот встречаемости иммунных клеток в зависимости от уровней экспрессии генов, они определили аутоиммунную сигнатуру, возникающую до проявления симптомов заболевания и, по-видимому, связанную с активностью естественных киллеров (NK-клеток). Аутоиммунное разрушение клеток поджелудочной железы может продолжаться годами, прежде чем болезнь проявит себя, и способов остановить этот процесс пока не существует. Авторы предполагают, что их данные позволят диагностировать диабет I типа в первые полтора года жизни ребенка, когда больше шансов остановить аутоиммунную реакцию.

Генетика и рак шейки матки

2. Полногеномный поиск ассоциаций выявил три гена, связанных с повышенным риском развития рака шейки матки. Ученые из Имперского колледжа в Лондоне проанализировали данные более чем 150000 женщин из UK Biobank и связали их с зарегистрированными случаями инвазивного рака и интраэпителиальной неоплазии шейки матки третьей степени. Три гена, варианты которых могут быть ассоциированы с развитием заболевания, — это PAX8, CLPTM1L и область HLA. Группа генов HLA (human leukocyte antigen, человеческий лейкоцитарный антиген) кодирует белки иммунной системы, которые могут влиять на устойчивость организма к вирусу папилломы человека (ВПЧ), а гены PAX8 и CLPTM1L ассоциируются со злокачественным перерождением клеток. Активность CLPTM1L, отмечаемая ранее при различных видах рака слизистых оболочек и рака, вызванного ВПЧ, позволяет предположить, что кодируемый им белок играет роль в проникновении вирусов через эпителиальные барьеры.

Эпигенетика и болезнь Альцгеймера

3. На данный момент не существует эффективных методов лечения болезни Альцгеймера, поэтому значительная часть усилий исследователей направлена на ее диагностику. Ранее существовали предположения об изменениях паттернов метилирования ДНК в лейкоцитах, возникающих при этом заболевании: ученые из США исследовали эти маркеры при помощи искусственного интеллекта. В статье, опубликованной в PLOS One, авторы описывают применение шести разных алгоритмов ИИ, в том числе глубокого обучения и random forest, к анализу метилирования ДНК у 24 пациентов с болезнью Альцгеймера и такой же группы здоровых людей. Все использованные подходы продемонстрировали высокую точность диагностики, а самым точным способом оказалось глубокое обучение (чувствительность и специфичность порядка 97%). В дальнейшем эти алгоритмы могут быть использованы как для диагностики болезни на ранних стадиях, так и для изучения механизмов ее развития.

Диетология и кишечная микрофлора

4. Отличной подготовкой к диете может стать голодание. К такому выводу пришли исследователи из центра молекулярной медицины Макса Дельбрюка в Берлине. Они проанализировали микрофлору кишечника и совокупность компонентов иммунной системы (авторы назвали ее «иммуном») у пациентов с гипертоническим метаболическим синдромом до, после и во время пятидневного интервального голодания с последующей диетой, направленной на снижение гипертонии. Была выявлена положительная корреляция между уровнем Т-клеток в крови и систолическим давлением, а также индексом массы тела и весом. Голодание перед диетой оказывало влияние на иммуном и состав микрофлоры кишечника, причем полезные для здоровья изменения сохранялись даже после возобновления приема пищи. С положительными изменениями в состоянии пациентов коррелировало наличие представителей таких таксонов, как Desulfovibrionaceae, Hydrogenoanaerobacterium и других, а также CD8+-эффекторных T-клеток, Th17-клеток и регуляторных Т-клеток.

5. Ученые из Швеции и Дании составили «расписание» развития кишечной микрофлоры в течение первых пяти лет жизни человека (подробнее на PCR.NEWS). Для этого они проанализировали образцы кала 471 ребёнка, 302 из которых родились естественным путём, а остальные 169 — посредством кесарева сечения, отбирая пробы в возрасте 4 месяцев и 1, 3 и 5 лет, а также микробиомы их матерей на момент родов. Результаты сравнили с аналогичными данными для взрослых. Выяснилось, что временные траектории заселения кишечника отличались для разных видов бактерий, но их можно было разделить на четыре группы, и большинство бактерий достигало «взрослых уровней» к трем годам. Различия, наблюдавшиеся между микрофлорой младенцев, родившихся естественным путем и через кесарево сечение, исчезали к 3–5 годам. Тем не менее, было показано, что представители групп Methanobrevibacter и Christensenellaceae к пятилетнему возрасту не достигали максимального уровня. Эти результаты позволяют выявить периоды, в которые формирующаяся микрофлора кишечника особенно уязвима для внешних воздействий.

6. Когортное исследование выявило связь между употреблением колбасных изделий и повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Ученые проанализировали рационы и диагнозы 134297 человек из 21 страны и обнаружили, что употребление более чем 150 г колбасных изделий в неделю повышало риск развития ССЗ на 46%, а риск смерти на 51%. При этом влияние повышенного потребления обычного красного мяса оказалось практически несущественным. Авторы также отмечают, что умеренное потребление колбасных изделий не имеет такого серьёзного эффекта. Эта масштабная работа была начата в 2003 году и стала первым исследованием последствий потребления различных видов мяса на здоровье людей в странах с низким, средним и высоким уровнем доходов.

Новые лекарства

7. Амавроз Лебера — тяжелое генетическое заболевание, в результате которого пациент слепнет в раннем возрасте. Оно может быть связано с мутацией в гене CEP290, причем инъекции препарата сепофарсена, содержащего антисмысловой нуклеотид, в стекловидное тело глаза способствуют синтезу нормального белка в клетках сетчатки. Сепофарсен проходит клинические исследования, ранее было показано, что регулярные (раз в три месяца) инъекции способствуют восстановлению зрительных функций у 10 пациентов. Однако пациент, чья история опубликована в Nature Medicine, отказался от повторных инъекций из-за опасения развития осложнений, в числе которых может быть катаракта. Он страдал от снижения остроты и сужения поля зрения, а также от отсутствия ночного зрения; после одной дозу сепофарсена врачи наблюдали за его состоянием в течение 15 месяцев. Эффект препарата проявился достаточно медленно и достиг пикового значения через два месяца, но позитивные изменения частично сохранились и спустя 15 месяцев. Такой длительный эффект оказался большой неожиданностью, и авторы работы надеются, что их данные помогут скорректировать дозировку сепофарсена для других пациентов, а также разработать лечение других болезней.

8. Тестирование лекарств на лабораторных животных — один из ключевых методов оценки их эффективности перед попытками внедрения в клиническую практику. Тем не менее при переходе от испытаний на животных к испытаниям на людях эффективность препаратов может значительно снижаться. Одну из возможных причин этого явления обнаружили ученые из США: они показали, что человеческие опухолевые ткани, пересаженные мышам, на которых испытывают противоопухолевые препараты, заражены мышиными вирусами. Из 184 образцов ксенотрансплантантов у иммунодефицитных мышей 170 оказались инфицированы, что приводило к значительным изменениям в опухолевых клетках. Эта особенность должна обязательно учитываться в дальнейшей разработке лекарств. Очевидно, что в подобных экспериментах необходим более тщательный санитарный контроль.

9. Опиоиды широко используются при лечении болей различного генеза у пациентов, но побочные эффекты от их применения могут оказывать существенное влияние на здоровые ткани. Таргетирование лекарств — одно из перспективных направлений биомедицинских исследований. Ученые из Берлина описали новый препарат, который может быть использован для лечения болей при хроническом колите: NFEPP, который представляет собой переработанную форму опиоида фентанила. Дополнительный атом фтора способствует связыванию лекарства с рецептором только в кислой среде. Сравнение NFEPP и фентанила провели на мышах с колитом, и новый опиоид, в отличие от аналога, не вызывал у животных таких побочных эффектов, как запор, затруднение дыхания и гиперактивность.

Репарация и редактирование ДНК

10. Генетическое редактирование растений может стать проще благодаря совместному исследованию ученых из Китая и Америки. В статье, опубликованной в Nature Communications, они описывают эффективность системы редактирования CRISPR-Cas12a с различными ортологами Cas12a, которые ранее не использовались на растениях. Шесть белков оказались особенно эффективными, а один из них — Mb2Cas12a — существенно расширяет спектр мишеней редактирования и может работать при низких температурах. Все варианты систем были протестированы на рисе как на всемирно употребляемой и значимой культуре: модифицированный вариант Mb2Cas12a-RVRR позволил обеспечить вдвое больший охват генома по сравнению с диким типом SpCas9. Авторы продемонстрировали возможность редактировать 16 генов в одном поколении — самый высокий результат для генетической модификации растений на сегодня.

11. Как известно, нейроны неспособны к репликации ДНК, но процессы репарации в них протекают очень активно. Ученые из Института биологических исследований Солка (США) разработали специальный подход — репарационное секвенирование (Repair-seq) — чтобы оценить активность репарации в различных сайтах генома нейронов. Для этого они добавляли синтетические нуклеозиды к культурам нейронов, а после идентифицировали участки, в которых они встречались. Результаты позволили выделить около 65000 «горячих точек», в которых репарация протекала наиболее активно. Многие из них оказались особенно устойчивыми к действию ДНК-повреждающих агентов, а наиболее стабильные из них связаны с сайтами метилирования, которые используются для оценки возраста нейронов. Белки, кодируемые генами, в которых встречаются «горячие точки», ассоциированы со старением и болезнью Альцгеймера, и авторы предполагают, что снижение активности репарации со временем способствует развитию этих состояний.

Интерфейс мозг-компьютер

12. Возбуждение, мотивация и вовлеченность могут существенно влиять на поведение и обучаемость. Авторы исследования, опубликованного в Nature Neuroscience, проанализировали нейронную активность трех макаков-резусов, которых обучали выполнять задания с использованием интерфейса мозг-компьютер. Сначала отметили периодические резкие колебания активности нейронов в моторной коре, которые наблюдались всякий раз, когда животное было удивлено изменениями в задании. На основе этих данных удалось предсказать, какие задачи окажутся более сложными для животного — различные внутренние состояния влияли на восприятие информации и исполнение задач. «Полученные результаты однажды могут помочь людям овладевать повседневными навыками, такими как математика или танцы, быстрее и на более высоком уровне», – говорит Байрон Ю, один из авторов работы.

13. Американские ученые впервые представили результаты испытания беспроводного интерфейса мозг-компьютер на двух пациентов с тетраплегией — параличом большей части тела. Устройство представляет собой электрод, имплантированный в моторную кору головного мозга и связанный с передатчиком, который монтируется на голову и весит менее 50 г. Подключение передатчика к электроду осуществляется тем же способом, что и для проводных интерфейсов, но новое устройство гораздо компактнее и удобнее в использовании. Тестирование показало, что точность и скорость передачи сигнала в беспроводной системе не хуже, чем в проводной, при этом пациент не привязан физически к системам обработки сигналов. При помощи беспроводного интерфейса участники смогли выполнять типовые задания, пользоваться обычным планшетом, браузером и различными приложениями.

Диагностика

14. Компания Delfi Diagnostics объявила набор добровольцев для испытаний скринингового теста на рак легких по данным жидкостной биопсии. В ходе испытаний эффективность теста будет оцениваться для пациентов с уже диагностированным раком легких в сравнении с предположительно здоровыми людьми. Сейчас основным методом скрининга для людей, находящихся в группе риска, является ежегодное КТ-обследование, но его проходят всего около 10% пациентов из-за его низкой доступности и небрежного отношения к рекомендациям. Разрабатываемая платформа в дальнейшем может быть модифицирована для диагностики других видов рака.

15. Глава компании Biocept Майкл Налл заявил о планах запросить одобрение FDA США на тест для выявления и количественной оценки признаков метастазов в мозг у пациентов с солидными опухолями. За последние месяцы основную часть всех разработок и продаж компании составляли ПЦР-тесты на SARS-CoV2, что существенно замедляло работу по другим направлениям. Однако это позволило накопить средств для развития новых проектов, первым из которых будет тест, основанный на биопсии спинномозговой жидкости. В январе этого года были опубликованы несколько небольших исследований эффективности микрофлюидной платформы, содержащей антитела, в которых было продемонстрировано, что ее чувствительность превышает современные золотые стандарты диагностики — цитологические исследования. По словам Налла, в клинических испытаниях примут участие порядка 200 пациентов.