Выявление ложноположительных диагнозов ВИЧ и другие новости недели

Молекулярная диагностика

1. Авторы статьи в Science Advances разработали тест, способный отличать инфекцию ВИЧ от ложноположительных результатов, связанных с вакцинацией. Система, использующая печатные электроды, определяет присутствие белка p24, антител к p24 и РНК ВИЧ-1 с очень маленькими пороговыми значениями обнаружения (5,88 и 10,96 пикограм/мл и 1259 копий/мл соответственно). Комбинация этих трех показателей позволяет отличать ВИЧ-отрицательные образцы от ВИЧ-положительных с 95% чувствительности и 98% специфичности, а также определять стадию ВИЧ инфекции. При этом тестирование занимает всего пять минут. Интеграция системы в клиническую практику может значительно снизить число ложноположительных ВИЧ диагнозов.

2. Ученые из США представили систему для более точной оценки динамики биомаркеров в крови. Принцип состоит в том, чтобы методами генной инженерии обеспечить удаление из плазмы крови интересующего биомаркера — например, внося в него мишень для протеазы, — и «сбрасывать» фоновый сигнал, мешаюший анализировать выработку этого биомаркера в реальном времени. Исследователи опробовали систему на биомаркерах активности мозга, обладающих очень длинным (более 100 часов) периодом полураспада. Введение модифицированным мышам протеазы приводило к уменьшению фонового сигнала от маркеров более чем в 10 раз, что позволило более точно улавливать изменения в их экспрессии.

Инфекционные заболевания

3. Инфекцию вирусом гепатита B удалось подавить с помощью малых интерферирующих РНК (миРНК). При заболевании гепатитом B высокие уровни циркулирующего поверхностного вирусного антигена (HBsAg) вызывают истощение иммунной системы и снижают эффективность ее работы. Китайские ученые сконструировали миРНК, получившую обозначение KC13-M2G2, которая значительно снизила уровень HBsAg всех серотипов гепатита B in vivo (в мышиных моделях), обогнав по силе противовирусного эффекта препараты элебсиран и бепировирсен.

4. Ученые нашли способ «вскрывать» оболочку ВИЧ-1. Малые молекулы, называемые CD4-миметиками, переводят гликопротеины оболочки вируса в «открытое» состояние, создавая возможность для связывания CD4-индуцированных ненейтрализующих антител. Цитотоксичность, опосредованная такими антителами, делает зараженные вирусом клетки уязвимыми для NK-клеток. Такие молекулы уже предлагалось использовать для борьбы с ВИЧ. Теперь авторы статьи в Nature Communication подробно изучили механизм работы CD4-миметиков нового поколения и показали на мышах, что эти препараты способны задерживать восстановление вирусной нагрузки после антиретровирусной терапии.

5. Полногеномный поиск ассоциаций выявил у бактерии Streptococcus pneumoniae фермент, способствующий заражению миокарда и приводящий к серьезным осложнениям бактериальной инфекции. Им оказалась металлопротеаза ZmpB. В мышиных моделях стрептококки без ZmpB менее активно повреждали миокард. Схожие результаты наблюдались и на органоидах миокарда человека, однако точный механизм, по которому ZmpB провоцирует инфекцию сердца, еще предстоит выяснить.

Микробиология

6. Ученые из Дании впервые составили микробный атлас целой страны. Для этого они проанализировали метагеномы 10 683 образцов почвы и воды из 28 различных местообитаний. Среди прочего, анализ выявил гомогенность видового состава нарушенных человеком местообитаний — хотя разнообразие видов в каждом отдельном образце было довольно высоким, многие виды повторялись между образцами. Авторы также подробно описали ключевые для сельского хозяйства линии бактерий, в том числе тех, которые отвечают за нитрификацию почвы.

Онкология

7. Исследователи из Китая разработали препарат для лечения метаболической жировой болезни печени и ассоциированной с ней гепатоцеллюлярной карциномы. Липидные наночастицы, содержащие производный от витамина E фосфатидилхолин (Def-LNP), доставляли терапевтическую мРНК, блокирующую сигналинг STAT в печени. В отличие от классических липидных наночастиц, Def-LNP не вызывают в печени окислительный стресс, который усиливает метаболические нарушения. В доклинических моделях доставка терапевтической мРНК с помощью Def-LNP вылечивала стеатогепатит и усиливала ответ гепатоцеллюлярной карциномы на терапию.

8. Комбинация эфлорнитина с ломустином оказалась эффективнее монотерапии ломустином у пациентов с астроцитомой III степени. В клиническом исследовании третьей фазы комбинированная терапия повышала медиану общей выживаемости с 23,5 до 34,9 месяцев и выживаемость без прогрессии с 7,2 до 15,8 месяцев в сравнении с монотерапией. Однако различия наблюдались только на пациентах с опухолью, несущей мутацию в гене IDH. На пациентах с астроцитомой IV степени разницы между схемами лечения выявлено не было.

9. Вирус герпеса использовали для борьбы с глиобластомой — устойчивой к иммунотерапии опухоли мозга. Ученые из США и Германии модифицировали вирус, нацелив его на раковые клетки и исключив заражение здоровых нейронов. Модифицированный вирус несет пять иммуномодуляторов, направленных на ремоделинрование микроокружения рака, включая IL-12 и анти-PD1. Их экспрессия делает опухоль уязвимой для иммунной системы. В экспериментах на мышах с глиобластомой одна инъекция препарата повышала медиану выживаемости с 26 до более чем 56 дней.

10. Ученые из США обнаружили высокий уровень экспрессии белка SFRP2 в клетках трижды негативного рака молочной железы, а также в опухоль-ассоциированных макрофагах (TAM) и лимфоцитах. Обработка TAM антителами к SFRP2 повышала экспрессию интерферона гамма, а ретроспективный анализ 1 075 пациентов выявил обратную зависимость уровня интерферона от количества мРНК SFRP2. Кроме того, в мышиных моделях  антитела к SFRP2 снижали число легочных метастазов. Таким образом, SFRP2 представляет собой перспективную терапевтическую мишень для тяжело поддающегося лечению рака.

Антропология

11. Анализ геномов 28 древних людей из Южной Африки выявил генетические адаптации, уникальные для Homo sapiens. Возраст проанализированных останков составил от 10 200 до 150 лет. Ученые идентифицировали 79 функциональных вариантов, закрепившихся в геноме H. sapiens и отсутствующих у неандертальцев и денисовцев. Из них семь были ассоциированы с почечной функцией, указывая на ее ключевую роль в формировании H. sapiens как вида. Исследователи также описали пути и тайминги миграций древних людей из Южной Африки и в нее.

Нейробиология

12. Международный коллектив ученых описал механизм действия миссенс-мутации в гене глутатионпероксидазы 4 (GPX4), вызывающей раннюю нейродегенерацию. Оказалось, что мутация препятствует закреплению GPX4 на клеточной мембране, из-за чего фермент не может защищать клетку от ферроптоза — одного из типов программируемой клеточной смерти. Механизм подтвердили в мышиных моделях и на органоидах мозга человека. Это делает ферроптоз потенциальной мишенью для терапии нейродегенеративных заболеваний.

13. Эффективность препарата внеклеточных везикул для замедления возрастных когнитивных нарушений подтвердили на макаках-резус. Внеклеточные везикулы, выделяемые мезенхимальными стволовыми клетками (MSC-EV), несут биоактивные белки и микроРНК. В предыдущих исследованиях MSC-EV замедляли возрастные изменения в белом веществе мозга модельных животных. В новой работе введение MSC-EV каждые две недели в течение 18 месяцев улучшало пространственную память и снижало персеверацию (навязчивое повторение действий) у макаков-резус. Также наблюдались улучшения в структуре белого вещества по результатам МРТ.

14. Шведские ученые описали регуляторные профили экспрессии генов, ассоциированные с повреждением ЦНС. Анализ, проведенный на мыщах, выявил несколько тысяч регионов, доступность хроматина которых менялась после травмы спинного мозга. Эти участки потенциально функционируют как энхансеры в разных типах клеток. В частности, исследователи выявили сигнальные пути в астроцитах, на которые можно воздействовать при помощи аденоассоциированных вирусных векторов. Полученные результаты перспективны для разработки таргетных подходов к лечению заболеваний ЦНС.

Иммунология

15. Ученые из Франции и Германии разработали вакцину, защищающую от анафилактического шока. Это конъюгатная вакцина, которая содержит фрагмент иммуноглобулина E (IgE), задействованного в анафилаксисе, и высокоиммуногенный белок, полученный из нетоксичной мутантной формы дифтерийного токсина. На мышиных моделях анти-IgE антитела обнаруживались в сыворотке крови мышей вплоть до 12 месяцев после вакцинации, защищая животных от IgE-опосредованного анафилаксиса. Разработка может стать основой долгосрочных терапий заболеваний, связанных с IgE.