Захоронения викингов и другие новости недели

Болезнь Альцгеймера

1. Ученые из Великобритании показали, что экспериментальный препарат KCL-286, селективный агонист бета-рецептора ретиноевой кислоты (RARβ), оказывает нейропротекторное действие на мышей с болезнью Альцгеймера. У трансгенных мышей в возрасте 15–18 месяцев происходило накопление маркера повреждения ДНК γH2AX в нейронах гиппокампа и фронтальной коры, но инъекции KCL-286 снижали этот показатель в среднем с 95 до 74 условных единиц. Механизм действия связан с усилением репарации двуцепочечных разрывов: препарат повышает экспрессию гена репарации BRCA1. KCL-286 не только подавляет экспрессию маркеров воспаления (Iba1 и GFAP), но и нормализует саму морфологию глиальных клеток: площадь сомы микроглии, которая у больных мышей была увеличена втрое, после лечения возвращалась к значениям, неотличимым от здоровых контролей, толщина отростков астроцитов также снижалась. Таким образом, агонист RARβ KCL-286 снижает повреждение ДНК и нейровоспаление при болезни Альцгеймера у мышей.

Гипоталамическое ожирение

2. Терапия сетмеланотидом (агонист рецептора меланокортина-4) продемонстрировала клинически значимое снижение веса при гипоталамическом ожирении у пациентов с опухолями мозга, согласно результатам фазы 3 клинических испытаний, опубликованным в New England Journal of Medicine международным коллективом ученых. В исследовании с участием 120 человек (от 4 до 66 лет) с исходным средним ИМТ 41,8 у взрослых годовой курс препарата привел к снижению ИМТ на 17% против его увеличения на 3% в группе плацебо. Препарат также значительно подавил голод и улучшил качество жизни, причем 95% участников решили продолжить лечение после окончания испытания. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 28% принимавших сетмеланотид и у 8% участников контрольной группы. Терапия уже одобрена FDA и EMA, исследователи планируют изучать ее применение сразу после операции для предотвращения развития ожирения. По словам авторов работы, результаты превзошли ожидания, а дети, страдавшие от неутолимого чувства голода и последующих психологических проблем, смогли вернуться к нормальной жизни.

Память

3. Корейские исследователи выяснили, что белок анкирин-2 (Ank2) в астроцитах гиппокампа играет важную роль в сохранении долговременной памяти. У мышей без этого белка была нарушена долговременная память, но сохранялась кратковременная, снижался объем и площадь поверхности астроцитов. Авторы выяснили, что Ank2 необходим для морфогенеза астроцитов, который запускается сигнальным путем BDNF (нейротрофический фактор мозга) через укороченный рецептор TrkB.T1 и внутриклеточный рецептор инозитолтрифосфата IP3R2. Когда ученые вводили BDNF в гиппокамп, усиление стойкости памяти происходило только при наличии астроцитарного Ank2, а его отсутствие блокировало этот эффект. Более того, с помощью оптогенетической активации астроцитарного сигнального пути TrkB.T1 исследователям удалось напрямую улучшить долговременную память, что открывает новые перспективы для понимания и возможной коррекции нарушений памяти.

Повязка с пузырьками воздуха

4. Ученые из США создали повязку µBLAST, которая решает проблему хронических ран, инфицированных устойчивыми полимикробными биопленками P. aeruginosa и MRSA. Повязка генерирует кислородные пузырьки с низко- и среднечастотной акустической эмиссией за счет разложения перекиси водорода в присутствии диоксида марганца. Эти пузырьки создают локальное механическое напряжение, эффективно разрушая плотный внеклеточный матрикс. В экспериментах на мышах с хроническими ранами повязка обеспечила значительное снижение бактериальной нагрузки к 11-му дню, ускоряла реэпителизацию и способствовала росту шерсти. Ключевым преимуществом оказался синергетический эффект с антибиотиками: предварительная обработка раны пузырьками позволяла добиться эрадикации биопленки даже при десятикратном снижении дозы гентамицина, тогда как монотерапия была неэффективной. Гистологический анализ показал, что µBLAST способствует переходу от провоспалительных макрофагов M1 к регенерирующим M2, создавая противовоспалительную среду и обеспечивая полноценное заживление с формированием эпидермиса и дермы. Авторы планируют также применить технологию для очистки хирургических эндоскопов, которые трудно чистить традиционными способами.

Онкология

5. В Эстонии в рамках рутинного осмотра провели генетическое тестирование 3472 здоровых родственников пациентов с раком молочной железы и яичников. У 19,7% из них были выявлены патогенные варианты в генах, ассоциированных с онкологическими рисками, причем у лиц с известным семейным мутационным статусом носительство достигало 41,8%. Большинство протестированных пациентов (78,6%) были моложе 51 года — стандартного возраста начала скрининга. Среди всех тестированных мужчин 34% оказались носителями патогенных вариантов, при этом мужчины значительно чаще проходили тестирование, если в семье уже были известны случаи мутаций (26,6% против 6,6%). На долю BRCA1/2 пришлось 58,4% всех вариантов, тогда как остальные распределились между генами ATM, BRIP1, CHEK2 и PALB2. Исследователи призывают к разработке скринниговых программ, привлечению мужчин в участию в тестировании и дальнейшему изучению менее распространенных вариантов.

6. Исследователи разработали новый метод нокаута и активации генов CRISPR-KOALA для изучения влияния хромосомной нестабильности и анеуплоидии на развитие рака. Результаты опубликованы в Nature. В ходе экспериментов на мышиных моделях базальноподобного рака молочной железы (одной из самых агрессивных форм с высокой нестабильностью генома и частотой анеуплоидей) они проанализировали более 3700 генов, расположенных на хромосомах, часто изменяющихся при таком типе рака. Исследователи идентифицировали 90 драйверных онкогенов (из которых 81 был неизвестен ранее), причем 90% из них не обнаруживались в стандартных клеточных культурах. Среди открытий особенно выделяется ген PLGRKT: он помогает раковым клеткам выживать в условиях нехватки кислорода в глубине опухоли, делая митохондрии устойчивыми к стрессу, что способствует росту новообразований. Авторы заключают, что крупные хромосомные перестройки служат механизмом для отбора специфических генов, запускающих разнообразные сигнальные пути и объясняющих высокую гетерогенность рака.

Захоронения викингов

7. Генетический анализ 142 скелетов из Швеции показал, что дети в раннехристианских могилах редко были близкими родственниками взрослых, с которыми их хоронили, вопреки гипотезе о семейных коллективных погребениях. Из 51 множественного захоронения лишь в 12% случаев (5 могил) вместе находили близких родственников первой степени, например, сестер или отца с сыном. Взрослых хоронили раздельно по полу (мужчины на севере, женщины на юге), и детей в основном размещали по тем же правилам. Но были и исключения: захоронения со смешением полов в основном располагались на восточной или западной сторонах церкви, а четырех девочек нетипично похоронили с мужчинами. Анализ также показал высокую степень родства между всеми жителями деревни. Но при этом настоящих кровосмешений почти не наблюдалось. Исключение составили всего два человека, которые, по-видимому, происходили из очень маленького и изолированного селения. Одну женщину обнаружили с раковиной морского гребешка. Вероятно, это свидетельство завершенного паломничества в Сантьяго-де-Компостела (Испания), что указывает на ее социальное положение. Авторы подчеркивают, что расширенные родственные связи, а не нуклеарная семья, играли ключевую роль в социальной структуре того времени.

Митохондрии

8. Ученые из США обнаружили, что дефицит митохондриальной протеазы HTRA2, приводящий к тяжелым нейродегенеративным заболеваниям (синдром Лея, болезнь Паркинсона) и ранней гибели у мышей, можно эффективно компенсировать с помощью гипоксии. HTRA2 работает в комплексе с белком CLPB. При потере любого из этих компонентов происходит агрегация ключевых субъединиц комплекса I дыхательной цепи, в частности NDUFA13, которая нарушает сборку комплекса, снижает потребление кислорода тканями и создает опасную локальную гипероксию. Снижение концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе не восстанавливает ферментативную активность самого комплекса I, но корректирует кислородный дисбаланс и значительно продлевает жизнь мышам. Сейчас команда разрабатывает препарат HypoxyStat, который сможет имитировать эффекты гипоксии.

Микробиом

9. Совместное исследование шведских и китайский ученых с участием 2081 шведской женщины в возрасте 75–80 лет выявило устойчивую связь между составом кишечного микробиома и риском старческой хрупкости, смертности и переломов. Ученые разработали индекс FMI, который оказался в 5 раз эффективнее для прогнозирования риска смерти, чем стандартные шкалы. Он показал, что ухудшение физического и психического статуса сопровождается снижением микробного разнообразия и функционального потенциала микробиоты. Среди 404 видов бактерий, ассоциированных с хрупкостью, ключевыми маркерами риска стали Enterocloster spp. и Clostridium symbiosum, тогда как протективным действием обладала Faecalibacterium prausnitzii. Более 52% этих микробных сигнатур подтвердились в китайской когорте из 1448 пожилых женщин, что указывает на универсальные микробные маркеры старения.

Нейроны

10. Израильские ученые разработали методику измерения индекса функциональной сложности на основе ИИ для измерения вычислительной сложности отдельных нейронов. Сравнив с его помощью кортикальные пирамидальные нейроны человека и крысы, ученые подтвердили, что человеческие нейроны устроены сложнее, чем крысиные: выше площадь мембран дендиритов, структура более разветвленная, высокая плотность NMDA-рецепторов. Отдельный нейрон является вычислительной и обрабатывающей единицей, которая может, например, различать изображения кошек и собак, и для этого нет необходимости в сложном взаимодействии нескольких нейронов. Послойные профили коры тоже различаются: у человека самые сложные нейроны сосредоточены во внутренних вычислительных слоях L2/3 (отвечающих за анализ и мышление), тогда как у крысы пик приходится на выходной слой L5 (отвечающий за команды к действию). Это говорит о том, что эволюция человека сделала ставку на усложнение обработки информации внутри коры, а не на исполнительные сигналы.

Вирус генитального герпеса

11. Шведские ученые раскрыли двойственную роль белка gG-2 вируса простого герпеса 2-го типа, вызывающего генитальный герпес. Белок одновременно и способствует проникновению вируса в нервную систему, и в гликозилированной форме вызывает мощный защитный иммунный ответ. В экспериментах на мышах с генитальной инфекцией вирус с дефицитом этого белка не мог проникать из эпителия влагалища в нервные ткани. В то же время вакцинация рекомбинантным гликозилированным mgG-2 стимулировала сильный гуморальный и Т-клеточный иммунитет, защищая животных от заражения. При этом удаление углеводных цепей резко снижало эффективность вакцины, подтверждая, что гликозилирование необходимо для распознавания антигена и формирования защиты. Эти данные закладывают основу для создания вакцины против генитального герпеса.

Агонисты рецепторов GLP-1 и COVID-19

12. Агонисты рецепторов GLP-1, уже зарекомендовавшие себя для лечениия диабета 2-го типа и ожирения, могут помочь еще одной категории пациентов — людям с диабетом, у которых спустя месяцы после коронавирусной инфекции развивается легочный фиброз. У пациентов с диабетом тяжелые долгосрочные симптомы COVID-19 развиваются в четыре раза чаще, а ключевым звеном патологии выступают провоспалительные макрофаги, активирующие гены фиброза. Ученые из Гонконгского университета попробовали лечить мышей с диабетом агонистами рецепторов GLP-1. Препарат перепрограммировал иммунный ответ, значительно снижал фиброз легких, причем этот эффект не зависел от уровня сахара в крови. Хотя исследование пока носит предварительный характер и проведено на небольшом количестве животных, ученые называют результаты многообещающими.

Острый миелоидный лейкоз

13. Команда исследователей из Швеции и Японии проанализировала профили хроматина с помощью ATAC-seq у 1563 пациентов с острым миелоидным лейкозом. Они обнаружили, что заболевание можно разделить на 16 уникальных подтипов, причем каждый подтип обладает своим набором мутаций, регуляторных сетей, прогнозом и чувствительностью к препаратам. Например, три подгруппы неожиданно ответили на ингибиторы MEK при отсутствии типичных RAS-мутаций, а подтип с частыми мутациями RUNX1 и хроматиновым профилем, напоминающим ранние B-клетки-предшественники, проявил чувствительность к ингибиторам ABL. Ученые также разработали модель, предсказывающую подгруппу лейкоза на основе всего 30 генов, что может способствовать улучшению прогнозирования и выбора лекарственных препаратов. Результаты опубликованы в Nature.

Тропизмы растений

14. В журнале Science вышла статья китайских ученых о новом типе тропизма у растений — сапротропизм, который позволяет корням избегать зон гниющих растительных остатков. В отличие от классических реакций на гравитацию, свет или воду, этот механизм запускается преимущественно грибами, которые выделяют кислоты, создавая устойчивый градиент pH в почве. Корни воспринимают этот кислый сигнал еще до контакта с опасной зоной через сенсорный модуль RGF–RGFR, что приводит к асимметричному распределению гормона абсцизовой кислоты и реорганизации микротрубочек, заставляя корень уворачиваться в сторону от опасного участка. Примечательно, что на продукты разложения животного происхождения (например, куриного мяса) реакция отсутствует, что подтверждает высокую специфичность сапротропизма именно к растительному детриту. Этот механизм был подтвержден не только на модельном растении Arabidopsis, но и на сельскохозяйственных культурах — рапсе, томатах и пшенице. В дополнение к теоретической значимости сведения о сапротропизме открывают перспективы для селекции сортов с усиленной способностью к избеганию патогенов.