Зависимость иммунного ответа от биоритмов и другие новости недели

Диагностика

1. Группа исследователей из НИМЦ в Томске сообщила на страницах Nature, что по молекулярным подтипам циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) можно судить об адекватности терапии. Авторы пояснили, что ЦОК относится к факторам метастазирования, поэтому оценка экспрессии в них Ki-67 и HER2, определяющих молекулярный подтип у пациентов с раком молочной железы, может быть информативна для коррекции лечения.

Ученые обнаружили трансформацию молекулярных подтипов у 90% пациентов, не проходивших лечение, и у 82% пациентов, получивших химиотерапию. Притом у последних преобразования характеризовались большим разнообразием и были связаны с неблагоприятными показателями ЦОК. Далее ученые соотнесли адекватность терапии с молекулярными подтипами опухолевых клеток. Хороший ответ на химиотерапию наблюдался в случае, когда схема лечения была оптимальной против ЦОК. Напротив, неподходящее лечение приводило к снижению выживаемости без метастазирования. Таким образом, своевременное выявление молекулярных изменений в ЦОК позволит оптимизировать терапию.

2. Международная группа ученых разработала новый метод диагностики сразу нескольких видов рака на ранних стадиях развития. Исследователи предложили измерять в биологических жидкостях содержание свободных глюкозаминогликанов (GAGome), чей биосинтез изменяется при появлении опухоли. Для этого проанализировали две с лишним тысячи образцов плазмы крови и мочи от более чем тысячи пациентов с раком и без.

Метод эффективно обнаруживал 14 типов рака, а его чувствительность составила до 62% при специфичности 95% при ранней диагностике. Более того, профили свободных гликозаминогликанов позволили предсказать локализацию рака с точностью 89%. Исследователи дополнительно проверили предложенную методику на 300 людях, из которых у 171 диагностировали рак в течение 18 месяцев после визита. GAGome выявил людей с онкологическими заболеваниями и с плохим прогнозом верно в 43% случаев (при специфичности 99% и более). Подробнее — на PCR.NEWS.

3. Ученые из Копенгагенского и Калифорнийского университетов пришли к выводу, что данные о пациенте могут предсказать развитие психических расстройств до постановки диагноза врачом. Для этого предложили использовать возможности машинного обучения.

Авторы разработали модель глубокого обучения, в которую включили данные обследования семьи и конкретного пациента для 63,5 тысяч человек. Среди них были пациенты с СДВГ, РАС, депрессией, биполярным расстройством, шизофренией, а также лица без психических расстройств в качестве контролей. Использование мультидиагностической модели позволило предсказать диагноз, особенно легко это было сделать для самых тяжелых случаев болезни. Наибольшим прогностическим потенциалом обладали данные о предшествующих психических расстройствах и возрасте, семейные диагнозы, меньшим — измерения при рождении и генетические данные.

Вирусология

4. Международный коллектив ученых предложил новый подход для терапии COVID-19 через модуляцию экспрессии рецептора АСЕ2 — точки входа коронавируса. Авторы определили, что регулятором экспрессии АСЕ2 во многих тканях, включая ткани ЖКТ и дыхательной системы, выступает фарнезоидный Х-рецептор (FXR).

Они проверили эффективность ряда препаратов, в том числе урсодезоксихолевой кислоты (UDCA), которые блокировали сигналы FXR и подавляли синтез АСЕ2, на органоидах легких и кишечника человека, а также in vivo на грызунах. Подобное воздействие снизило восприимчивость изучаемых тканей к SARS-CoV-2. В завершение ученые проанализировали данные ретроспективного исследования и обнаружили связь между лечением UDCA и благоприятным исходом у пациентов с SARS-CoV-2, а затем получили свидетельства этой корреляции в независимой когорте.

5. Исследователи из Швеции, Китая и США обратили внимание, что потеря веса при COVID-19 повышает риск худшего исхода. Инфекция SARS-CoV-2 у мышей и хомячков активировала превращение белого жира в бурый, функцией которого выступает терморегуляция. У грызунов истощалась жировая ткань и снижалась масса тела. Схожие изменения жировой ткани были обнаружены у людей, умерших от COVID-19.

Оказалось, что вирус стимулировал образование кровеносных сосудов в жировой ткани и активировал метаболизм. Ученым удалось остановить вызванное COVID-19 превращение жировой ткани и частично предотвратить потерю массы тела у грызунов при помощи подавления сигналов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). По мнению авторов работы, блокировка VEGF может представлять эффективный способ профилактики и терапии снижения массы тела, вызванной COVID-19.

Вакцинация

6. Ученые из Тринити-колледжа в Ирландии вместе с коллегами из США установили роль циркадных (суточных) ритмов в функции дендритных клеток (ДК), представляющих антиген Т-лимфоцитам и таким образом модулирующих ответ на вакцинацию. Авторы обратили внимание, что иммунизация мышей в период меньшей активности сопровождалась более выраженным ответом Т-клеток.

Оказалось, что молекулярные часы в ДК, в частности, ген Bmal1, регулировали содержание ионов кальция в митохондриях и метаболизм этих органоидов. В свою очередь, от суточных колебаний кальция и работы митохондрий зависела обработка антигена и активация Т-клеток. По мнению авторов работы, понимание суточной активности дендритных клеток позволит определить оптимальное для вакцинации время суток, а также раскроет пути контроля функции ДК для усиления иммунных реакций.

Медицинская генетика

7. Исследователи из Кореи изучили изменения в экспрессии генов при синдроме ломкой X-хромосомы. Для этого они сравнили данные о транскриптомах, полученные на восьми образцах пациентов с синдромом и 15 контрольных образцах. В итоге обнаружили 42 гена, чья активность повышалась или понижалась в тканях людей с заболеванием. Некоторые из них, например, Atrnl1, Fmr1, Lamb1, были ранее упомянуты как ассоциированные с нарушением развития нервной системы.

На основе полученных результатов ученые выбрали потенциальный терапевтический препарат —пиренперон. Его эффект проверили на мышах с нокаутом Fmr1. Пиренперон восстанавливал экспрессию гена, а также нормализовал поведение у грызунов — снизил гиперактивность и улучшил пространственную память. Авторы работы предложили использовать пиренперон в качестве возможного препарата для лечения людей с синдромом ломкой Х-хромосомы, а также проверить его эффективность в дальнейших исследованиях.

Молекулярная биология

8. Ученые из Университетов штата Пенсильвания и Джона Хопкинса раскрыли, как синонимичные мутации, которые не приводят к изменению аминокислотной последовательности, влияют на функции белков, в том числе ферментов. Исследователи создали модели трех ферментов кишечной палочки, чтобы оценить изменение их активности после мутаций.

Авторы показали, что синонимичные мутации меняли скорость трансляции, то есть считывания информации кодонов мРНК, что сдвигало последующий фолдинг синтезируемых полипептидов. В результате образовывались молекулы с локальной аномалией — неверным сворачиванием вблизи активного центра, которые медленно приобретали необходимую для функционирования белков структуру. Нарушение пространственного строения сопровождалось снижением каталитической активности ферментов.

9. Японские исследователи определили факторы, влияющие на ширину хромосомы у разных видов. При помощи микроскопии высокого разрешения они оценили характер контактов между ДНК в хромосоме и белковыми комплексами конденсина, которые обеспечивают компактизацию ДНК при делении клеток.

На клетках почкующихся и делящихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae и S. pombe авторы установили, что расстояние между контактами ДНК и конденсина прямо пропорционально длине плеча во время митоза и до него. Также на больших расстояниях формировались более крупные петли ДНК, что определяло ширину хромосомных плеч. Схожие закономерности экспериментаторы наблюдали у человеческих клеток HeLa. Исследователи подвели итог: длинные плечи хромосом толще коротких у всех видов эукариот, следовательно, длина хромосомного плеча определяет ширину хромосомы.

Технологии

10. Исследователи из Бременского университета с коллабораторами разработали сенсоры серотонина нового поколения, которые кодируются нуклеиновыми кислотами. Они получили название sDarken. Их сконструировали на основе человеческого серотонинового рецептора 5-НТ1А и флуоресцентного белка GFP. В свободном состоянии сенсоры давали яркое окрашивание, интенсивность которого падала при связывании с серотонином.

Создание трех вариантов sDarken с разным сродством к серотонину повысило качество визуализации распределения серотонина в мозге по временным и пространственным характеристикам, что подтвердили эксперименты in vitro и in vivo на мышах. Все сенсоры специфично связывали серотонин, в то время как другие нейромедиаторы не влияли на его флуоресценцию. По мнению авторов, высокая экспрессия и специфичность, а также другие свойства делают sDarken хорошим дополнением к существующим сенсорами серотонина и позволяют расширить набор инструментов для наблюдения за его динамикой.

Нейробиология

11. В поисках генов, вовлеченных в развитие рассеянного склероза, китайские ученые провели двухэтапный полнопротеомный поиск ассоциаций (PWAS) для клеток префронтальной коры человеческого мозга, который дополнили анализом изменения экспрессии генов. Предварительно авторы идентифицировали три гена-кандидата, повышающих риск рассеянного склероза: Shmt1, Fam120b и Ica1l.

Дальнейшее исследование показало, что активность Shmt1 повышалась в поврежденном белом веществе, в то время как Fam120b — в поврежденном и нормально развивающемся белом веществе. Низкая экспрессия Ica1l была зафиксирована как при нарушении серого вещества, так и в норме. Таким образом, экспрессия Shmt1 может быть связана с ранней стадией заболевания и обладает прогностическим значением. Активность генов Fam120b и Ica1l может указывать на широкое распространение нарушения при рассеянном склерозе. По мнению исследователей, выявленные гены можно рассматривать как потенциальные мишени для терапии.

12. Американские исследователи задались вопросом, как новые нейроны во взрослом мозге формируют связи, и выяснили, что интеграция клеток определяется активностью разных сигнальных пептидов, в частности, окситоцина.

Экспериментаторы наблюдали рост экспрессии рецептора окситоцина в нейронах обонятельной луковицы мозга взрослой мыши. При помощи конфокальной микроскопии и секвенирования РНК они показали, что передача сигналов рецептора окситоцина стимулировала образование синапсов недавно созревшими нейронами. Формирование контактов с другими нейронами способствовало развитию клеточных структур и синтезу, например, рецепторов к глутамату (AMPA-рецепторов) и других структурных белков.

Онтогенез

13. Ученые из Гарвардского университета проследили за развитием взрослых плюрипотентных клеток (APSK) у червя Hofstenia miamia, который известен способностью к регенерации и наличием запасов плюрипотентных клеток — необластов. Как показали эксперименты, в ходе эмбриогенеза червя происходило формирование нескольких субпопуляций APSK, различных по своим транскриптомам. Однако, несмотря на гетерогенность, все необласты происходили от одной исходной клеточной линии.

Затем исследователи определили молекулярную траекторию формирования необласта, объединив профилирование транскриптома единичных клеток с отслеживанием линии необластов. Развитие плюрипотентных клеток происходило при участии факторов транскрипции Hes, FoxO и Tbx. По мнению авторов, определение клеточного механизма и молекулярной траектории АPSC открывает двери для исследований регуляции и эволюции этих клеток in vivo.