Живая электропорация и другие новости недели

Молекулярная биология

1. Японские исследователи опубликовали статью в PeerJ, посвященную животному, способному создавать мощные разряды электричества, — электрическому угрю. Исследователи обнаружили, что разряды, создаваемые угрем, способны вызывать процесс, аналогичный электропорации, в окружающих организмах (трансфекция клеток под воздействием электрического тока). Электрического угря помещали в специальный бассейн и подсоединяли к электродам его хвост и голову, а также периодически давали приманку, рядом с которой находилась специальная электропорационная кювета с семидневными мальками данио и плазмидой, содержащей ген, кодирующий GFP (зеленый флуоресцентный белок). Каждый раз, когда угорь кусал приманку, он испускал электрический заряд, причем за один укус он мог испускать до 500 коротких разрядов по 185 вольт. В результате этого воздействия у около 5% мальков наблюдалось свечение GFP в коже, что свидетельствует об успешной трансфекции у живых организмов. Таким образом, электрические угри и другие организмы, вырабатывающие электричество, могут повлиять на генетическую модификацию в природе, утверждают исследователи.

2. Исследователи из Великобритании обнаружили, что неправильное прочтение терапевтических мРНК механизмом декодирования клетки может вызвать непреднамеренный иммунный ответ в организме. В статье в Nature ученые показали, что модифицированное основание N1-метилпсевдоуридин, которое в настоящее время содержится в препаратах для мРНК-терапии, ответственно за проблемы при трансляции и последующий иммунный ответ (например, у людей, получивших мРНК-вакцину Pfizer). Задержка рибосомы на N1-метилпсевдоуридине в мРНК приводит к сдвигу +1 рамки считывания, и у мышей и людей активируется клеточный иммунный ответ к продуктам трансляции мРНК-вакцины. Удаление участков с N1-метилпсевдоуридином из мРНК предотвращает выработку неверного белкового продукта.

Метаболиты

3. В Nature вышла статья американских исследователей, посвященная новому подходу в метаболомике. Исследователи синтезировали вещества из нескольких классов человеческих метаболитов (N-ациламиды, эфиры жирных кислот, эфиры желчных кислот и конъюгированные желчные кислоты), анализировали их при помощи масс-спектрометрии и уже потом искали спектры этих веществ в имеющихся метаболомных базах данных. Такой подход назвали «обратной метаболомикой». Используя его, ученые обнаружили, что некоторые конъюгированные желчные кислоты связаны с воспалительными заболеваниями кишечника. Исследование четырех различных когорт людей, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника, показало, что уровни Glu, Ile/Leu, Phe, Thr, Trp и Tyr конъюгированных холевых кислот были повышены при болезни Крона. Некоторые соединения влияют на пути воспалительных заболеваний кишечника. Бактерии, принадлежащие к родам Bifidobacterium, Clostridium и Enterococcus, способны продуцировать эти соединения при культивировании.

Онкология

4. В Nature вышла статья об общем механизме некоторых аллергий и немелкоклеточного рака легкого, что может указать новые пути терапии рака. Ученые при помощи РНК-секвенирования единичных клеток человека и мыши обнаружили, что у обоих видов интерлейкин 4 (IL-4) является основным фактором, определяющим фенотип макрофагов, инфильтрующих опухоли. На нокаутных мышах было показано, что только делеция IL-4Rα (рецептора IL-4) в ранних миелоидных предшественниках в костном мозге уменьшает опухоль, а делеция в зрелых миелоидных клетках не оказывает терапевтического эффекта. В раннем клиническом исследовании сочетание иммунотерапии с дупилумабом (антителом, блокирующим рецепторы IL-4), который широко используют для лечения аллергии и астмы, уменьшило количество циркулирующих моноцитов, увеличило число инфильтрующих опухоль CD8 T-клеток и у одного из шести пациентов привело к почти полному клиническому ответу через два месяца после лечения. Исследование показало центральную роль IL-4 в контроле иммуносупрессивного миелопоэза при раке.

Старение

5. Статья о старении человеческих органов вышла в Nature. Исследователи из нескольких институтов США показали, что наши органы стареют с разной скоростью, и повышенный возраст органа связан с повышенным риском заболевания этого органа. С помощью моделей машинного обучения авторы проанализировали старение 11 органов, для чего исследовали данные по 4979 белкам плазмы крови. Исследователи собрали данные 5676 людей из пяти независимых когорт. Они показали, что почти у 20% населения США наблюдается ускоренное старение одного органа, а у 1,7 % — нескольких органов. Ускоренное старение органов на 20–50% повышает риск смерти, а специфические заболевания органов связаны с ускоренным старением этих органов. Данные РНК-секвенирования брали из проекта Genotype-Tissue Expression.

Подробнее — на PCR.NEWS. 

Клеточная биология

6. В Nature опубликован атлас эмбрионального развития человека, характеризующий ранний клеточный ландшафт конечностей с точным определением местоположения клеток. Атлас представляет собой открытый ресурс, в котором отражены процессы, определяющие быстрое развитие конечностей на ранних стадиях их формирования, и позволяет выявить новые связи между клетками и некоторыми врожденными синдромами конечностей, такими как короткие пальцы и лишние пальцы. Для исследования были выбраны ткани между 5 и 9 неделями развития, что позволило проследить специфические программы экспрессии генов, активируемые в определенное время и в определенных областях при формировании конечностей. Исследование является частью международной инициативы Human Cell Atlas.

7. Исследование, опубликованное в Nature Communications, показало, что приток воды и ионов в Т-клетки позволяет им мигрировать туда, где они нужны в организме, следуя за цитокинами. На мышиных Т-клетках было показано, что WNK1 (киназа, регулирующая приток ионов в клетку) активируется в передней части клеток, в т.н. «переднем краю», после активации хемокинового рецептора CCR7. Активация WNK1 приводит к притоку ионов и воды за счет осмоса. Это заставляет клетки увеличиваться на передней стороне, создавая пространство для роста актинового цитоскелета — «строительных лесов» внутри клетки, которые удерживают ее структуру. Это продвигает всю клетку вперед, и процесс повторяется снова. Прекращение экспрессии гена WNK1 приводило к остановке миграции Т-клеток. При этом добавление белка WNK1 заставляло клетки двигаться. Исследователи полагают, что открытый ими механизм может быть задействован не только в иммунных клетках, но и во многих других типах клеток.

Иммунитет

8. В Science Advances вышла совместная статья ученых из Австралии, Великобритании и Испании. Исследователи выявили мутантную форму белка DECTIN-1, которая ответственна за усугубление тяжести некоторых аутоиммунных заболеваний (экзема, диабет 1 типа, и т.д.). Миссенс-вариант CLEC7A (кодирует DECTIN-1) приводил к потере димеризации и поверхностной экспрессии DECTIN-1. Cтимуляция DECTIN-1 способствовала дифференцировке регуляторных Т-клеток (Treg) человека и мыши. Исследователи полагают, что контроль экспрессии DECTIN-1 позволит в некоторой степени управлять иммунным ответом.

Вирусология

9. Новая статья в Antiviral Research описывает влияние лекарства против ВИЧ (кобицистат) на коронавирус. Ученые использовали автоматизированный анализ изображений для скрининга и параллельного сравнения антикоронавирусных эффектов кобицистата и ритонавира. В статье показано, что кобицистат и ритонавир действуют против восьми эпидемически значимых вариантов SARS-CoV-2, а также против других человеческих коронавирусов, включая MERS-CoV. При этом кобицистат обладает большей эффективностью, чем ритонавир. Оба препарата проявили антикоронавирусную активность in vitro в дозах, которые хорошо переносятся, но выше тех, которые в настоящее время используются для усиления активности анти-ВИЧ-препаратов. Кобицистат и ритонавир при использовании более высоких доз подавляли репликацию коронавируса как самостоятельно, так и в сочетании с другими препаратами.

Неврология

10. В Nature Methods опубликована статья об органоидной модели для исследования человеческой дофаминергической системы. Исследователи из Австралии и нескольких стран Европы получили органоидные модели вентрального среднего мозга, полосатого тела и коры (областей, связанных между собой нейронами дофаминергической системы), а затем разработали метод слияния этих органоидов вместе. Как и в человеческом мозге, дофаминергические нейроны органоида среднего мозга посылают проекции в органоиды полосатого тела и коры. Когда исследователи стимулировали средний мозг, содержащий дофаминергические нейроны, нейроны в полосатом теле и коре головного мозга ответили на стимуляцию, что указывает на формирование функциональных нейронных связей. Органоидная модель дофаминергической системы может быть использована для совершенствования клеточной терапии болезни Паркинсона.

Генетика

11. Статья в PNAS от ученых из Финляндии описывает механизм появления новых генов из нефункциональных последовательностей. Для этого были выбраны гены микроРНК (т.к. эти гены очень короткие, а для правильного функционирования они складываются в шпильку). Было показано, что мутации переключения матрицы (TSM, механизм мутаций, связанный с репликацией ДНК, который может вносить изменения и создавать идеальные пары оснований для целых шпилечных структур за одно событие) участвовали в создании более 6000 подходящих шпилечных структур у приматов, что способствовало появлению по меньшей мере 18 новых человеческих генов миРНК, то есть 26% всех миРНК, появившихся у приматов. Хотя механизм кажется случайным, миРНК, генерируемые TSM, часто встречаются в интронах и могут экспрессироваться вместе с генами-хозяевами.

Клинические испытания

12. В The Lancet опубликованы результаты клинического исследования снижения дозы кортикостероидов у пациентов с астмой, принимающих бенрализумаб (SHAMAL). Испытание показало, что 92% пациентов, получающих бенрализумаб, могут безопасно снизить дозу ингаляционных стероидов, а более 60% — полностью прекратить их применение. Исследование проводилось на 22 площадках в четырех странах: Великобритании, Франции, Италии и Германии. Пациенты снижали дозы ингаляционного стероида в течение 32 недель, а затем шел поддерживающий период (16 недель). Примерно у 90% пациентов симптомы астмы не ухудшились, и на протяжении 48 недель исследования у них не было обострений.

Государственное регулирование

13. Медицинский центр Бостона предложит первую одобренную FDA генную терапию для лечения серповидноклеточной анемии. Это заявление было сделано после того, как Управление по контролю продуктов и лекарств США (FDA) одобрило новую терапию, разработанную совместно бостонской компанией Vertex Pharmaceuticals и швейцарской CRISPR Therapeutics, а также отдельную генную терапию, разработанную компанией Bluebird Bio (штат Массачусетс) для лечения серповидноклеточной анемии. Терапия, разработанная Vertex Pharmaceuticals, направленна на лечение генетического заболевания с помощью метода редактирования генов CRISPR. Компания Vertex начала клинические испытания терапии в США в 2018 году. Перед тем, как получить сегодняшнее одобрение, FDA проверило безопасность и эффективность терапии.

Новости компаний

14. Компания PerkinElmer сообщила о заключении сделки по приобретению компании Covaris (разработчик приборов, расходных материалов и реагентов для преаналитической подготовки проб для геномного и протеомного анализа). В состав PerkinElmer входят предприятия прикладной, пищевой промышленности и корпоративных услуг, которые были проданы New Mountain Capital в ходе сделки стоимостью 2,45 миллиарда долларов, завершившейся в марте текущего года. Оставшиеся предприятия, занимающиеся диагностикой и науками о жизни, получили новое название Revvity.